[論文レビュー] Proposing a fungal metabolite-Flaviolin as a potential inhibitor of 3CLpro of novel coronavirus SARS-CoV2 using docking and molecular dynamics

Priyashi Rao, Arpit Shukla+2 more|arXiv (Cornell University)|Apr 8, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 30被引用数 5

ひとこと要約

本研究では、in silicoドッキングおよび分子動力学シミュレーションを用いて、真菌代謝産物であるフラビオリンがSARS-CoV-2 3CLproプロテアーゼを強力に阻害することを提案している。フラビオリンは、3CLproの触媒部位と強く結合し、安定した相互作用を示した。これはCOVID-19に対する抗ウイルス薬開発の可能性を示唆している。

ABSTRACT

Here after performing docking and molecular dynamics of various small molecules derived as a secondary metabolite from fungi, we propose Flaviolin to act as potent inhibitor of 3-chymotrypsin (3C) like protease (3CLpro) of noval corona virus SARS-CoV2 responsible for pandemic condition caused by coronavirus disease 2019 (COVID-19).

研究の動機と目的

• SARS-CoV-2 3CLpro、ウイルスの増殖に不可欠な主要なウイルスプロテアーゼに対する阻害活性を示す天然の低分子化合物を同定すること。
• 計算手法を用いて、真菌の二次代謝産物と3CLproの結合親和性および安定性を評価すること。
• フラビオリンがSARS-CoV-2治療薬開発のリード化合物としての可能性を評価すること。
• 分子動力学シミュレーションを通じて、フラビオリンと3CLproの相互作用の構造的・エネルギー的基盤を提供すること。
• パンデミック初期段階におけるSARS-CoV-2に対する効果的阻害剤の迅速な探索に貢献すること。

提案手法

• SARS-CoV-2 3CLproの活性部位を標的にした多様な真菌由来二次代謝産物のパフォーマンスドッキング。
• フラビオリン-3CLpro複合体の時間経過に伴う安定性を評価するため、分子動力学（MD）シミュレーションを実施。
• フラビオリンと3CLproの相互作用の強さを定量化するため、結合自由エネルギー計算を実施。
• タンパク質-リガンド複合体の構造的安定性を評価するため、平均二乗偏差（RMSD）および平均二乗フラクタル（RMSF）を分析。
• 水素結合および結合姿勢の安定性を評価し、3CLpro活性部位における主要な相互作用残基を同定。
• 既知の阻害剤および対照化合物との比較分析により、結果の妥当性を検証。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 フラビオリンはSARS-CoV-2 3CLproの活性部位に対して強い結合親和性を示すか？
• RQ2 生理的条件下でフラビオリン-3CLpro複合体は時間経過に伴い安定しているか？
• RQ3 フラビオリンを3CLpro結合ポケットに安定化させる主要な分子的相互作用（例：水素結合、疎水性相互作用）は何か？
• RQ4 フラビオリンの結合モードは、既知の3CLpro阻害剤と比較してどのように異なるか？
• RQ5 フラビオリンの3CLproに対する予測結合自由エネルギーは何か？これは高い阻害可能性を示唆するか？

主な発見

• フラビオリンは、3CLproの活性部位に対して高い結合親和性を示し、予測された結合自由エネルギーが一部の基準阻害剤と同等またはそれ以上であった。
• 分子動力学シミュレーションの結果、フラビオリン-3CLpro複合体はシミュレーション期間中、低レベルの平均二乗偏差（RMSD）を維持し、安定した状態を保った。
• リガンドは、3CLpro活性部位の主要な触媒残基（His41およびCys148）と安定した水素結合を形成していた。
• 結合領域におけるフラビオリンの平均二乗フラクタル（RMSF）が低く、構造的摺りつぶれが少なく、複合体全体の安定性が高いことを示した。
• シミュレーション全体を通じて、フラビオリンの結合姿勢は一貫しており、顕著な解離やコンformational drift（構造的ずれ）は観察されなかった。
• 本研究では、フラビオリンがSARS-CoV-2 3CLpro阻害のための有望なリード化合物であると同定された。