[論文レビュー] Protein Folding: A Perspective From Statistical Physics

Jinzhi Lei, Kerson Huang|arXiv (Cornell University)|Feb 26, 2010

Protein Structure and Dynamics参考文献 50被引用数 6

ひとこと要約

本稿では、統計力学に基づく粗粒度モデルとしての条件付き自己回避的ランダムウォーク（CSAW）モデルを紹介する。このモデルは、ポリペプチド鎖を水中における確率的ポリマーとみなすもので、条件付き制約を用いて疎水性クラスター化と水素結合を組み込む。モデルは、展開状態、プリ・グロブール状態、溶融グロブール状態に対応する、半径の二乗平均（$R_g \sim N^\nu$）の普遍的スケーリング則（指数 $\nu = 3/5$、$3/7$、$2/5$）を予測し、収縮後に十分な水素結合が形成できないため、安定した折りたたみが不可能となる蛋白質サイズの理論的上限（$N_{\text{crit}} \approx 5.34 \times 10^7$）を同定する。

ABSTRACT

In this paper, we introduce an approach to the protein folding problem from the point of view of statistical physics. Protein folding is a stochastic process by which a polypeptide folds into its characteristic and functional 3D structure from random coil. The process involves an intricate interplay between global geometry and local structure, and each protein seems to present special problems. We introduce CSAW (conditioned self-avoiding walk), a model of protein folding that combines the features of self-avoiding walk (SAW) and the Monte Carlo method. In this model, the unfolded protein chain is treated as a random coil described by SAW. Folding is induced by hydrophobic forces and other interactions, such as hydrogen bonding, which can be taken into account by imposing conditions on SAW. Conceptually, the mathematical basis is a generalized Langevin equation. To illustrate the flexibility and capabilities of the model, we consider several examples, including helix formation, elastic properties, and the transition in the folding of myoglobin. From the CSAW simulation and physical arguments, we find a universal elastic energy for proteins, which depends only on the radius of gyration $R_{g}$ and the residue number $N$. The elastic energy gives rise to scaling laws $R_{g}\sim N^ν$ in different regions with exponents $ν=3/5,3/7,2/5$, consistent with the observed unfolded stage, pre-globule, and molten globule, respectively. These results indicate that CSAW can serve as a theoretical laboratory to study universal principles in protein folding.

研究の動機と目的

• 配列依存的詳細に依存しない普遍的物理的原理を捉える計算効率の良いモデルの開発。
• 疎水性クラスター化と水素結合の間の相互作用が折りたたみ経路に与える影響の解明。
• 展開状態、プリ・グロブール状態、溶融グロブール状態という異なる折りたたみ中間体における半径の二乗平均（$R_g$）のスケーリング則の導出。
• 安定した折りたたみが熱力学的に不可能となる蛋白質サイズの理論的上限の特定。
• 最小限の計算コストで主要な物理的相互作用を保持しつつ、蛋白質折りたたみダイナミクスを研究できる理論的実験室（CSAW）の構築。

提案手法

• CSAWモデルは、溶媒中における自己回避的ランダムウォーク（SAW）として展開状態の蛋白質鎖を扱い、体積障害効果を反映する。
• 疎水性相互作用は、SAWに条件付き制約を課すことにより、コンパクトな構造を促進することで模擬される。
• 水素結合は、主鎖間相互作用に基づき、疎水性とは別個のエネルギー項としてポテンシャルに組み込まれる。
• モデルは、熱的バスタイに置かれた鎖の確率的ダイナミクスを記述する一般化ランジュバン方程式の枠組みを用いる。
• モンテカルロシミュレーションを用いて、体積障害、疎水性、水素結合の併存下での構造をサンプリングする。
• 有効体積障害 $\bar{c}$ は物理的に可能な鎖構造の集合平均として計算され、臨界鎖長の導出に寄与する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 蛋白質折りたたみの異なる段階における半径の二乗平均（$R_g$）の普遍的スケーリング則は何か。また、展開鎖、プリ・グロブール、溶融グロブールといった物理的状態とどのように関係しているか。
• RQ2 疎水性クラスター化と水素結合のバランスが、中間体のコンパクトさと安定性にどのように影響を与えるか。
• RQ3 CSAWのような簡略化された粗粒度モデルは、最小限の計算コストで蛋白質折りたたみダイナミクスと熱力学の主要な特徴を再現できるか。
• RQ4 疎水性クラスター化と水素結合形成の制約を考慮した場合、安定に折りたためる蛋白質の理論的最大サイズは何か。
• RQ5 折りたたみモデルにおいて、疎水性と水素結合の効果を分離することは、物理的に妥当といえるか。

主な発見

• CSAWモデルは20残基のポリアラニン鎖を安定したアルファヘリックスに折りたたむことに成功し、配列のみからネイティブ構造を再現できる能力を示した。
• モデルは、半径の二乗平均について三つの明確なスケーリング領域を予測した：展開状態では $R_g \sim N^{3/5}$、プリ・グロブール状態では $R_g \sim N^{3/7}$、溶融グロブール状態では $R_g \sim N^{2/5}$ であり、実験観察と整合的である。
• プリ・グロブールから溶融グロブールへの遷移は、ミオグロビンのシミュレーションで観察されたように、水素結合形成レートの急激な上昇を特徴としている。
• 臨界鎖長 $N_{\text{crit}} = 5.34 \times 10^7$ が導出され、これより大きな鎖長では体積障害が正の値を取り、収縮後に十分な水素結合が形成されないため、安定した折りたたみは不可能となる。
• 有効体積障害 $\bar{c}$ は、$\rho_{\max} \approx 6.85$ で負（引力的）から正（反発的）に変化し、コンパクト状態から展開状態への転移を示している。
• モデルは、$R_g$ と $N$ のみに依存する普遍的弾性エネルギーを同定し、多様な蛋白質群にわたるスケーリング則の物理的根拠を提供した。