[論文レビュー] Protein-Ligand Binding Potential of Mean Force Calculations with Hamiltonian Replica Exchange on Alchemical Interaction Grids

David D. L Minh|arXiv (Cornell University)|Jul 14, 2015

Protein Structure and Dynamics被引用数 4

ひとこと要約

本論文は、事前に計算された静電的およびファンデルワールスグリッドと熱力学的長さに基づく状態間隔を用いて、タンパク質-リガンド結合の平均力ポテンシャル（BPMF）を計算するハミルトニアンリプリカ交換法を提示する。この手法は、約5 kTのBPMF標準偏差の収束を達成し、マルチステップ自由エネルギーサイクルにより精度が向上するが、初期のリガンド配置に依存するため、サンプリングの十分性は依然として感受性を示す。

ABSTRACT

A binding potential of mean force (BPMF) is a free energy of noncovalent association in which one binding partner is flexible and the other is rigid. I have developed a method to calculate BPMFs for protein-ligand systems. The method is based on replica exchange sampling from multiple thermodynamic states at different temperatures and protein-ligand interaction strengths. Protein-ligand interactions are represented by interpolating precomputed electrostatic and van der Waals grids. Using a simple estimator for thermodynamic length, thermodynamic states are initialized at approximately equal intervals. The method is demonstrated on the Astex diverse set, a database of 85 protein-ligand complexes relevant to pharmacy or agriculture. Fifteen independent simulations of each complex were started using poses from crystallography, docking, or the lowest-energy pose observed in the other simulations. Benchmark simulations completed within three days on a single processor. Overall, protocols initialized using the thermodynamic length estimator were system-specific, robust, and led to approximately even replica exchange acceptance probabilities between neighboring states. In most systems, the standard deviation of the BPMF converges to within 5 kT. Even with low variance, however, the mean BPMF was sometimes dependent on starting conditions, implying inadequate sampling. Within the thermodynamic cycle, free energies estimated based on multiple intermediate states were more precise, and those estimated by single-step perturbation were less precise. The results demonstrate that the method is promising, but that ligand pose sampling and phase space overlap can sometimes prevent precise BPMF estimation. The software used to perform these calculations, Alchemical Grid Dock (AlGDock), is available under the open-source MIT license at this https URL

研究の動機と目的

• サンプリング効率を向上させた、安定的で効率的なタンパク質-リガンド結合の平均力ポテンシャル（BPMF）を計算する手法の開発。
• アルコール自由エネルギー計算における正確な自由エネルギー推定を妨げる、位相空間の重なりとリガンド配置のサンプリングの課題に対処すること。
• 熱力学的に間隔をあけたアルコール状態と事前計算された相互作用グリッドを用いて、正確なBPMF推定を可能とすること。
• 初期リガンド配置とサンプリングプロトコルがBPMF収束性および正確性に与える影響を評価すること。

提案手法

• タンパク質-リガンド相互作用強度と温度を変化させた複数の熱力学的状態をカバーするハミルトニアンリプリカ交換を用いたサンプリング。
• 各ステップで相互作用を再計算しないために、事前に計算された静電的およびファンデルワールスグリッドマップの補間によってタンパク質-リガンド相互作用を表現。
• 熱力学的長さ推定器を用いて、近似的に等間隔に配置された熱力学的状態を初期化し、隣接する状態間のリプリカ交換受容率がバランスされるようにする。
• 単一ステップの摂動とは対照的に、中間状態を含むマルチステップのアルコール経路を適用し、自由エネルギー推定の精度を向上。
• 1つのプロセッサを用いて、85のタンパク質-リガンド複合体からなるAstex多様セットのベンチマークシミュレーションを実行し、各複合体に対して15回の独立した走行を実施。
• 収束性と正確性を評価するための一貫した自由エネルギーサイクルを用い、単一ステップとマルチステップの摂動プロトコルを比較。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 熱力学的に間隔をあけたアルコール状態は、タンパク質-リガンド結合自由エネルギー計算におけるリプリカ交換効率とサンプリングを改善できるか？
• RQ2 初期リガンド配置の選択が、BPMF推定の収束性および正確性に与える影響は何か？
• RQ3 マルチステップのアルコール自由エネルギーサイクリングは、単一ステップ摂動と比較して、どの程度精度を向上させるか？
• RQ4 事前に計算された相互作用グリッドは、各ステップでの非共有相互作用の再計算なしに、正確で効率的なBPMF計算を可能にするか？
• RQ5 位相空間の重なりとリガンド配置のサンプリングは、BPMF推定の信頼性にどのような影響を与えるか？

主な発見

• 熱力学的長さに基づく状態初期化により、隣接する状態間でほぼ均等なリプリカ交換受容確率が得られ、効果的なサンプリング間隔が確保された。
• 大多数の系において、BPMFの標準偏差は5 kT以内に収束しており、推定値の統計的分散が小さいことが示された。
• 低分散であるにもかかわらず、平均BPMF値が初期条件に依存することがあり、これは位相空間の重なりが不十分またはリガンド配置のサンプリングが不十分であるための不十分なサンプリングを示唆している。
• 中間状態を含む複数のアルコール状態に基づく自由エネルギー推定は、単一ステップ摂動よりも精度が高く、マルチステップ経路の利点が顕著に現れた。
• 本手法は、系に依存するが堅牢で実用的であり、1つのプロセッサで1日3日以内に全ベンチマークシミュレーションが完了した。
• 本研究で使用されたオープンソースのソフトウェアAlGDockはMITライセンスの下で公開されており、再現性の確保と広範な採用が可能である。