[論文レビュー] Protein structure prediction software generate two different sets of conformations. Or the study of unfolded self-avoiding walks

Jacques M. Bahi, Christophe Guyeux+2 more|arXiv (Cornell University)|Jun 6, 2013

Protein Structure and Dynamics被引用数 3

ひとこと要約

本稿は、直線的なコンformationをピボット移動によって折りたたむ蛋白質構造予測（PSP）ソフトウェアの限界を調査し、すべての自己回避ウォーク（SAWs）が到達可能であるとは限らないこと、特に「折りたため不可能な」SAWsが存在することを明らかにする。著者らはSAWsの部分集合を定義・分析し、無限に多くの折りたたみ不可能ウォークが存在することを証明し、折りたたみ可能なSAWsの数が依然として指数関数的に多く残ることを示し、PSPアルゴリズム設計およびコンformationalサンプリングの正確性に深刻な影響を及えることを強調する。

ABSTRACT

Self-avoiding walks (SAW) are the source of very difficult problems in probabilities and enumerative combinatorics. They are also of great interest as they are, for instance, the basis of protein structure prediction in bioinformatics. Authors of this article have previously shown that, depending on the prediction algorithm, the sets of obtained conformations differ: all the self-avoiding walks can be reached using stretching-based algorithms whereas only the folded SAWs can be attained with methods that iteratively fold the straight line. A first study of (un)folded self-avoiding walks is presented in this article. The contribution is majorly a survey of what is currently known about these sets. In particular we provide clear definitions of various subsets of self-avoiding walks related to pivot moves (folded or unfoldable SAWs, etc.) and the first results we have obtained, theoretically or computationally, on these sets. A list of open questions is provided too, and the consequences on the protein structure prediction problem is finally investigated.

研究の動機と目的

• ピボットベースの折りたたみアルゴリズムでは生成できないにもかかわらず、有効な自己回避ウォークである特定の蛋白質コンformationが存在する理由を調査すること。
• ピボット移動ダイナミクス下での、折りたたみ可能、折りたたみ不可能、k回折りたたみ可能なウォークなど、自己回避ウォークの新しい部分集合を定義・分析すること。
• これらの部分集合が蛋白質構造予測（PSP）ソフトウェアに与える数学的および計算的意味を明確にすること。
• 折りたたみアルゴリズムにおけるカオス的ダイナミクスのリスクと、モデル選択が予測精度に与える影響を強調すること。

提案手法

• 著者らは、SAWsの4つの部分集合を定義する：折りたたみ可能SAWs（直線からピボット移動で到達可能なもの）、折りたたみ不可能SAWs（任意の±90°ピボット移動の系列で到達できないもの）、少なくとも1回折りたためることが可能なSAWs、およびk > 1の整数についてk回折りたためることが可能なSAWs。
• 理論的分析と計算的列挙を用いて、折りたたみ可能SAWsの基数を上限付け、n ≤ 14までに全SAWs集合と等価であることを検証する。
• 統計力学と組合せ論の既知の結果、特にMadrasとSokalのピボットアルゴリズムにおけるエルゴディック性定理を活用する。
• 223ステップの反例ウォークを分析し、標準的なピボット移動下で非エルゴディックなSAWsが存在することを示す。
• 2つのPSPソフトウェアパラダイムを比較する：(1) SAWの逐次的構築、(2) 直線の繰り返し的折りたたみ。両者は異なるコンformationalセットを生成することを示す。
• 合成中における折りたたみの生物学的妥当性を検討し、鎖の延長と同時に連続的に折りたたむ第三のダイナミックモデルが、標準的な折りたたみまたは構築法とは異なるSAWsの部分集合を生成する可能性があるかを検討する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 直線コンformationに対してピボット移動を繰り返すことで、すべての自己回避ウォークが生成可能か、それとも根本的な位相的障害があるか？
• RQ2 折りたたみ不可能な自己回避ウォークの集合の基数と構造的性質は何か？ そして、それらは無限族を形成するか？
• RQ3 異なるPSPアルゴリズム（構築 vs. 折りたたみ）によって生成されるコンformationalセットはどのように比較できるか？ そして、コンformationalサンプリングにどのような意味を持つのか？
• RQ4 折りたたみ可能SAWsに制限した場合、蛋白質折りたたみ問題の複雑さは軽減されるのか、それとも依然としてNP困難のままであるか？
• RQ5 鎖の延長と同時に連続的に折りたたむ動的モデルは、標準的な折りたたみまたは構築法とは異なるコンformationalセットを生成できるか？

主な発見

• 任意の±90°ピボット移動の系列でも到達できない自己回避ウォークが無限に存在することを証明し、「折りたたみ不可能なSAWs」の存在を裏付けた。
• ピボット移動で到達可能な折りたたみ可能SAWsの数は、全SAWsの真部分集合であるにもかかわらず、ステップ数に対して指数関数的に多く残る。
• 折りたたみ不可能SAWsの短い反例が発見され、以前の最小長さ223から107ステップに短縮された。
• n ≤ 14では、折りたたみ可能SAWsの集合が全SAWs集合と等しいことが計算的に確認され、非エルゴディック性はより大きなnで出現することが示された。
• 折りたたみ可能SAWsの基数が有界であることが示され、ピボットダイナミクス下で到達可能なSAWsの非自明な部分集合が存在することが示唆された。
• 本研究は、直線を折りたたむことに基づくPSPソフトウェアが生物学的に妥当なコンformationを逃す可能性があることを明らかにし、モデルの正確性と予測アルゴリズムにおけるカオス的感度のリスクを懸念させる。