[論文レビュー] Punctuated evolution of influenza virus neuraminidase (A/H1N1) under migration and vaccination pressures

J. C. Phillips|arXiv (Cornell University)|Aug 30, 2012

Influenza Virus Research Studies参考文献 40被引用数 7

ひとこと要約

本研究では、インフルエンザA/H1N1のニュラミナーゼ（NA）に対する移動およびワクチン接種の圧力下で、タンパク質自己組織的臨界性を用いた疎水性分析を適用し、分子的進化の断続的変化を検出する。その結果、微小で累積的なアミノ酸変化がNAで生じ、それらは差分疎水性スケールで定量化可能であり、機能的転換と相関していることが判明した。また、大規模なワクチン接種が、短期間のワクチン効果研究では捉えきれない長期的で収束的なウイルス病原性の低下を引き起こしていることも明らかになった。

ABSTRACT

Influenza virus contains two highly variable envelope glycoproteins, hemagglutinin (HA) and neuraminidase (NA). The structure and properties of HA, which is responsible for binding the virus to the cell that is being infected, change significantly when the virus is transmitted from avian or swine species to humans. Here we focus on much smaller human individual evolutionary amino acid mutational changes in NA, which cleaves sialic acid groups and is required for influenza virus replication. We show that very small amino acid changes can be monitored very accurately across many Uniprot and NCBI strains using hydropathicity scales to quantify the roughness of water film packages. Quantitative sequential analysis is most effective with the differential hydropathicity scale based on protein self-organized criticality (SOC). NA exhibits punctuated evolution at the molecular scale, millions of times smaller than the more familiar species scale, and thousands of times smaller than the genomic scale. Our analysis shows that large-scale vaccination programs have been responsible for a very large convergent reduction in influenza severity in the last century, a reduction which is hidden from short-term studies of vaccine effectiveness. Hydropathic analysis is capable of interpreting and even predicting trends of functional changes in mutation prolific viruses.

研究の動機と目的

• 移動およびワクチン接種の圧力がインフルエンザA/H1N1ニュラミナーゼ（NA）の分子的進化にどのように影響するかを調査すること。
• 従来のゲノム解析では捉えきれないが、ウイルスの適応度に影響を及ぼす可能性のある、NAにおける微小で機能的なアミノ酸変化を特定すること。
• 大規模ワクチン接種が、短期間の有効性研究では見えない長期的で収束的なインフルエンザ病原性の低下を引き起こしているかどうかを評価すること。
• 疎水性スケールを用いた定量的手法を開発し、変異が著しいウイルスにおける機能的変化を追跡・予測すること。

提案手法

• タンパク質自己組織的臨界性（SOC）に基づく差分疎水性スケールを用い、NAタンパク質周囲の水膜パッケージの粗さの変化を定量化する。
• UniprotおよびNCBIデータベースから多数のA/H1N1株のアミノ酸配列を分析する。
• 時間的・空間的要因を考慮した逐次的定量的分析を実施し、ゲノムまたは種レベルよりもはるかに小さい分子スケールでの断続的進化パターンを同定する。
• 時間的・地理的要因を比較することで、選択的圧力下での機能的進化を推定する。
• 疎水性プロファイルの統計的分析を用い、ワクチン接種および宿主適応と関連する収束・発散パターンを特定する。
• 既知のウイルス進化パターンおよび臨床的病原性トレンドと照合することで、研究結果の妥当性を検証した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 A/H1N1インフルエンザウイルスのニュラミナーゼ（NA）における微小なアミノ酸変化が、時間の経過とともにその機能的性質にどのように影響するか？
• RQ2 移動およびワクチン接種の圧力が、分子レベルでのNAにおける収束的進化トレンドをどの程度駆動しているか？
• RQ3 疎水性分析は、標準的なゲノムまたはプロテオム解析では検出できないNAにおける断続的進化を検出可能か？
• RQ4 大規模ワクチン接種は、短期的なワクチン効果が一貫しない場合でも、長期的かつ機能的病原性の低下と相関しているか？
• RQ5 差分疎水性スケールは、急速に変異するウイルス（例：インフルエンザ）における機能的転換を予測可能か？

主な発見

• A/H1N1ニュラミナーゼにおける断続的進化は、種レベルの進化よりも数百万倍も小さい分子スケールで発生しており、微小なアミノ酸変化によって駆動されている。
• タンパク質自己組織的臨界性に基づく差分疎水性スケールは、多様なウイルス株におけるNAの機能的変化を効果的に検出できる。
• 大規模ワクチン接種プログラムのおかげで、過去1世紀にわたりインフルエンザ病原性が顕著に収束的かつ長期的に低下しており、これは短期間のワクチン有効性研究では見えない。
• 疎水性解析は、変異が著しいウイルス（例：インフルエンザ）における機能的トレンドを解釈し、予測すら可能である。
• 本研究では、配列の差異が最小限であるにもかかわらず、NAの疎水性プロファイルの微小な変化がウイルスの適応度および病原性の変化と相関していることが同定された。
• 解析から、NAにおける機能的進化は段階的ではなく、疎水性特性の急激な変化が、重要な機能的転換を示していることが明らかになった。