[論文レビュー] Quantitative Analysis of the Tumor/Metastasis System and its Optimal Therapeutic Control

Sébastien Benzekry, Dominique Barbolosi+3 more|arXiv (Cornell University)|Jun 20, 2013

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 48被引用数 7

ひとこと要約

本研究は、増殖、血管新生、転移性広がりを統合した、生物体レベルの腫瘍および転移性動態の数学的モデルを開発する。数値シミュレーションにより、継続的低用量投与であるメトロノミック化学療法が、最大耐容投与量（MTD）投与法に比べ、長期的に全転移負荷をより効果的に抑制することを示している。主な要因は持続的な血管損傷と耐性発現の遅延である。

ABSTRACT

A mathematical model for time development of metastases and their distribution in size and carrying capacity is presented. The model is used to theoretically investigate anti-cancer therapies such as surgery and chemical treatments (cytotoxic or anti-angiogenic), in monotherapy or in combination. Quantification of the effect of surgery on the size distribution of metastatic colonies is derived. For systemic therapies, emphasis is placed on the differences between the treatment of an isolated lesion and a population of metastases. Combination therapy is addressed, in particular the problem of the drugs administration sequence. Theoretical optimal schedules are derived that show the superiority of a metronomic administration scheme (defined as a continuous administration of a given amount of drug spread during the whole therapeutic cycle) on a classical Maximum Tolerated Dose scheme (where the dose is given as a few concentrated administrations at the beginning of the cycle), for the total metastatic burden in the organism.

研究の動機と目的

• 可視および潜伏性転移を含めた全身における転移性腫瘍の増殖および分布の定量的モデルの構築。
• 手術、化学療法、抗血管新生療法などの異なる治療戦略が転移進行に与える理論的影響の調査。
• 全転移負荷を制御する上で、最大耐容投与量（MTD）とメトロノミック化学療法スケジュールの有効性を比較すること。
• 治療の順序とスケジューリングが転移性疾患の治療結果に与える影響を検討すること。
• 孤立病変の治療ではなく、全身動態に基づく抗がん療法の最適化の理論的枠組みを提供すること。

提案手法

• サイズ構造付き偏微分方程式（PDE）モデルを用いて、サイズおよび耐容容量に基づく転移巣の時間的変化を記述する。
• Hahnfeldtらの動的血管新生モデルを統合し、抗血管新生薬による血管支援の制御を表現する。
• 化学療法効果を時間に依存する薬物濃度関数 C(t) でモデル化し、MTDおよびメトロノミックスケジュールにおける薬物動態的反応を別々に扱う。
• 数値積分を用いて、腫瘍体積、血管耐容容量、および転移負荷の時間的変化に対する治療効果をシミュレートする。
• 2つの薬物投与プロトコルを比較する：MTD（21日ごとに100 mg ドセタキセルを投与）とメトロノミック（1日10 mgを継続投与）。
• 全転移負荷、腫瘍体積、血管支援ダイナミクスなどの指標を用いて治療結果を定量評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 原発腫瘍の外科的摘出は、転移巣のサイズ分布にどのように影響するか？
• RQ2 孤立した原発腫瘍の治療と全身的転移性集団の治療の理論的有効性の違いは何か？
• RQ3 化学療法剤と抗血管新生薬の併用療法の順序とスケジューリングが、転移制御に与える影響は何か？
• RQ4 長期的な転移負荷低減において、メトロノミック化学療法は最大耐容投与量投与法を上回るか？
• RQ5 初期腫瘍縮小が遅いにもかかわらず、メトロノミックスケジューリングが長期的に優れた結果をもたらすメカニズムは何か？

主な発見

• メトロノミック化学療法は、MTDに比べ、特に治療開始後約150日以降に全転移負荷のより顕著で持続的な低下をもたらす。
• MTDは初期に急速な腫瘍縮小を達成するが、血管の迅速な回復と耐性の出現により、速やかに再増大が生じる。
• メトロノミックスケジューリングは、血管耐容容量の継続的で徐々に減少する傾向を引き起こし、最終的に腫瘍増殖を窒息させ、耐性発現を防ぐ。
• 累積投与量がより高い（1サイクルあたり210 mg 対 100 mg）にもかかわらず、メトロノミックプロトコルでは時間経過とともに全転移巣数が少なくなる。
• 本モデルは、メトロノミック療法の優れた有効性が、初期の細胞毒性が強いからではなく、腫瘍微小環境における持続的抗血管新生効果に起因するという仮説を支持している。
• 本モデルは、MTD後には迅速に回復するが、メトロノミック投与後は遅く限定的な血管再生を示す腫瘍血管の動的回復が、長期的治療成功の鍵要因であると示唆している。