[論文レビュー] Quantitative Molecular Scaling Theory of Protein Amino Acid Sequences, Structure, and Functionality

J. C. Phillips|arXiv (Cornell University)|Oct 13, 2016

Protein Structure and Dynamics参考文献 58被引用数 14

ひとこと要約

本論文は、9万件のPDB構造のバイオインフォマティクス解析を用いて、タンパク質アミノ酸配列、構造、機能を支配する普遍的なスケーリング則を特定する定量的分子スケーリング理論を導入する。膜関連の長さスケールにおける疎水性相互作用とベータ鎖の傾向を活用することで、この理論はタンパク質ネットワーク、自己組織的臨界性、疾患関連機能に関する予測的知見を可能にし、個別化医療への応用に向けたスケーラブルなフレームワークを提供する。

ABSTRACT

Here we review the development of protein scaling theory, starting from backgrounds in mathematics and statistical mechanics, and leading to biomedical applications. Evolution has organized each protein family in different ways, but scaling theory is both simple and effective in providing readily transferable dynamical insights complementary for many proteins represented in the 90 thousand static structures contained in the online Protein Data Base (PDB). Scaling theory is a simplifying magic wand that enables one to search the hundreds of millions of protein articles in the Web of Science, and identify those proteins that present new cost-effective methods for early detection and/or treatment of disease through individual protein sequences (personalized medicine). Critical point theory is general, and recently it has proved to be the most effective way of describing protein networks that have evolved towards nearly perfect functionality in given environments (self-organized criticality). Evolutionary patterns are governed by common scaling principles, which can be quantified using scales that have been developed bioinformatically by studying thousands of PDB structures. The most effective scales involve either hydropathic globular sculpting interactions averaged over length scales centered on membrane dimensions, or exposed beta strand propensities associated with aggregative (strong) protein-protein interactions.

研究の動機と目的

• 多様なタンパク質ファミリーにわたる進化的・機能的パターンを捉える一般化可能なスケーリング理論の構築を目的とする。
• PDBデータの大規模バイオインフォマティクス解析を用いて、タンパク質配列および構造における普遍的なスケーリング則の同定を目的とする。
• タンパク質機能性の配列ベース予測を通じて、疾患の早期検出および治療戦略の実現を目的とする。
• 臨界点理論と自己組織的臨界性をタンパク質ネットワークの進化および機能に結びつけることを目的とする。
• 疎水性およびベータ鎖の傾向に基づく、移転可能で定量的なスケールを確立し、機能予測を可能にする。

提案手法

• 統計力学および数学の原則を応用して、タンパク質配列および構造のスケーリング則を導出する。
• 膜の寸法と一致する長さスケールで平均化された疎水性グロブラー彫刻的相互作用を、主要なスケーリング変数として用いる。
• 凝集的ネットワークにおける強いタンパク質-タンパク質相互作用の代理指標として、露出したベータ鎖の傾向を用いる。
• 数千のPDB構造を分析して、スケーリングパラメータを経験的にキャリブレーションし、予測能力を検証する。
• 臨界点理論を統合して、特定の環境において最適な機能に向かって進化するタンパク質ネットワークをモデル化する。
• Web of Scienceの論文の大規模データマイニングを活用して、費用対効果の高い生物医療応用が期待できるタンパク質を同定する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 タンパク質配列および構造の多様性から、どのように普遍的なスケーリング則を導出できるか？
• RQ2 具体的に疎水性またはベータ鎖関連の分子相互作用は、タンパク質における機能的・構造的組織をどのように最もよく捉えるか？
• RQ3 臨界点理論は、タンパク質ネットワークが機能最適化に向かって進化するのをどの程度正確に記述できるか？
• RQ4 スケーリング理論は、配列データのみから疾患関連タンパク質を同定するためにどのように活用できるか？
• RQ5 多様な生物学的文脈において、タンパク質機能性を予測するためのスケーラブルで移転可能な指標をどのように開発できるか？

主な発見

• スケーリング理論は、PDBの静的タンパク質構造から動的知見を抽出する簡潔でありながら強力なフレームワークを提供する。
• 膜関連の長さスケールで平均化された疎水性相互作用が、タンパク質の折りたたみおよび安定性において主要因として浮き彫りになる。
• 露出したベータ鎖の傾向は、ネットワーク形成に不可欠な凝集的で高親和性のタンパク質-タンパク質相互作用と強く相関している。
• 臨界点理論は、自己組織的臨界性および最大機能性に向かって進化したタンパク質ネットワークを効果的にモデル化できる。
• この理論により、数百万件のタンパク質関連論文を迅速にスクリーニングし、疾患の早期検出および個別化医療の候補を同定できる。
• 開発されたスケールはタンパク質ファミリーを越えて移転可能であり、従来の配列-構造-機能モデルを凌駕する予測能力を有する。