[論文レビュー] Rapid, concurrent and adaptive extreme scale binding free energy calculation

Jumana Dakka, Kristof Farkas-Pall+7 more|arXiv (Cornell University)|Jan 3, 2018

Protein Structure and Dynamics参考文献 25被引用数 4

ひとこと要約

HTBAC は、創薬における極大規模な結合自由エネルギー計算の高速化と精度向上を実現するスケーラブルで適応的なソフトウェアフレームワークである。シミュレーションの進行状況に応じて計算リソースを動的に割り当てることで、特定の精度を維持する場合にリソースを最大50％削減できる。あるいは、リソースを固定した場合に0.5 kcal/molの精度向上を達成できる。これは、大規模な分子動力学シミュレーションにおける TIES プロトコルを用いたものである。

ABSTRACT

The efficacy of drug treatments depends on how tightly small molecules bind to their target proteins. The rapid and accurate quantification of the strength of these interactions (as measured by binding affinity) is a grand challenge of computational chemistry, surmounting which could revolutionize drug design and provide the platform for patient-specific medicine. Recent evidence suggests that molecular dynamics (MD) can achieve useful predictive accuracy (< 1 kcal/mol). For this predictive accuracy to impact clinical decision making, binding free energy computational campaigns must provide results rapidly and without loss of accuracy. This demands advances in algorithms, scalable software systems, and efficient utilization of supercomputing resources. We introduce a framework called HTBAC, designed to support accurate and scalable drug binding affinity calculations, while marshaling large simulation campaigns. We show that HTBAC supports the specification and execution of free-energy protocols at scale. This paper makes three main contributions: (1) shows the importance of adaptive execution for ensemble-based free energy protocols to improve binding affinity accuracy; (2) presents and characterizes HTBAC -- a software system that enables the scalable and adaptive execution of binding affinity protocols at scale; and (3) for a widely used free-energy protocol (TIES), shows improvements in the accuracy of simulations for a fixed amount of resource, or reduced resource consumption for a fixed accuracy as a consequence of adaptive execution.

研究の動機と目的

• 創薬設計における極大規模なタンパク質-リガンド結合親和定数の迅速かつ正確な計算という、大規模なチャレンジに取り組むこと。
• 特に臨床意思決定応用を想定した、結合自由エネルギーのシミュレーションの予測精度を向上させること。
• スーパーコンピュータリソース上で大規模な自由エネルギーのシミュレーションキャンペーンをスケーラブルかつ効率的に実行できること。
• 精度を損なわせることなくリソース使用を最適化できるようにするフレームワークの開発。
• 適応的プロトコルの影響が、計算コストを削減しながらもシミュレーションの精度を維持または向上させることに与える影響を実証すること。

提案手法

• HTBAC は、結合自由エネルギー計算のための大規模な分子動力学シミュレーションをオchestrateおよび管理することを目的としたソフトウェアフレームワークである。
• Thermodynamic Integration with Enhanced Sampling (TIES) 法を含む、アンサンブルベースの自由エネルギープロトコルの指定と実行をサポートしている。
• 適応的実行は、シミュレーションの収束状況をモニタリングし、性能が低いか、不確実性の高い領域に計算リソースを再割り当てすることで実現される。
• 実行時フィードバックを用いて、不確実性が高く、収束が遅いシミュレーションを優先することで、全体のプロトコル効率を向上させる。
• HTBAC は高いスケーラビリティを備えており、極大規模のシミュレーションを処理できるスーパーコンピュータ環境と統合されている。
• 実行時における動的ロードバランシングとリソース再割り当てを可能にし、計算コスト単位あたりの精度を最大化する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 適応的実行は、リソース消費を増加させずに、アンサンブルベースの結合自由エネルギー計算の精度を向上させることができるか？
• RQ2 結合親和定数予測における目標精度 <1 kcal/mol を維持した場合、計算リソースはどの程度削減できるか？
• RQ3 TIES プロトコルを用いた自由エネルギーのシミュレーションにおいて、動的リソース割り当てが収束性および信頼性に与える影響は何か？
• RQ4 HTBAC のようなスケーラブルなソフトウェアフレームワークは、極大規模での実用的かつ高スループットの結合親和定数計算を可能にするか？
• RQ5 大規模な創薬キャンペーンにおいて、適応的実行は、シミュレーションの精度と計算コストのトレードオフにどのように影響を与えるか？

主な発見

• 適応的実行により、不確実性の高いシミュレーションに計算リソースを集中させることで、結合親和定数の予測精度が顕著に向上する。
• 固定されたリソース予算のもとで、非適応的プロトコルと比較して、適応的実行により予測精度が最大0.5 kcal/mol向上する。
• 固定された目標精度 <1 kcal/mol を維持した場合、適応的実行により必要な計算リソースが最大50％削減される。
• HTBAC は、分散されたスーパーコンピュータシステム上で、大規模な自由エネルギープロトコルの指定、実行、監視を成功裏にサポートしている。
• HTBAC を介して適応的に実行された TIES プロトコルは、高い収束率と低い分散を示す結合自由エネルギー推定値を達成している。
• このフレームワークにより、スケーラブルかつ効率的なシミュレーションキャンペーンが可能となり、実用的な創薬パイプラインにおける極大規模の結合自由エネルギー計算が現実のものとなった。