[論文レビュー] Rational Design of Antibiotic Treatment Plans

Portia Mira, Kristina Crona+4 more|arXiv (Cornell University)|Jun 6, 2014

Evolution and Genetic Dynamics参考文献 18被引用数 3

ひとこと要約

本研究では、TEM-1 セフタジインラクターゼにおける抗生物質耐性を逆転させる合理的な治療計画を、データ駆動型の数学的枠組みによって提示する。16種のゲノタイプと15種の抗生物質の間で適応度ランドスケープをモデル化し、突然変異の再帰的回復確率を最大化する最適な治療シーケンスを同定した。相関確率モデルでは最大1.0の確率に達し、サイクル型治療では0.7の確率に達した。

ABSTRACT

The development of reliable methods for restoring susceptibility after antibiotic resistance arises has proven elusive. A greater understanding of the relationship between antibiotic administration and the evolution of resistance is key to overcoming this challenge. Here we present a data-driven mathematical approach for developing antibiotic treatment plans that can reverse the evolution of antibiotic resistance determinants. We have generated adaptive landscapes for 16 genotypes of the TEM beta-lactamase that vary from the wild type genotype TEM-1 through all combinations of four amino acid substitutions. We determined the growth rate of each genotype when treated with each of 15 beta-lactam antibiotics. By using growth rates as a measure of fitness, we computed the probability of each amino acid substitution in each beta-lactam treatment using two different models named the Correlated Probability Model (CPM) and the Equal Probability Model (EPM). We then performed an exhaustive search through the 15 treatments for substitution paths leading from each of the 16 genotypes back to the wild type TEM-1. We identified those treatment paths that returned the highest probabilities of selecting for reversions of amino acid substitutions and returning TEM to the wild type state. For the CPM model, the optimized probabilities ranged between 0.6 and 1.0. For the EPM model, the optimized probabilities ranged between 0.38 and 1.0. For cyclical CPM treatment plans in which the starting and ending genotype was the wild type, the probabilities were between 0.62 and 0.7. Overall this study shows that there is promise for reversing the evolution of resistance through antibiotic treatment plans.

研究の動機と目的

• 耐性が発現した後に抗生物質感受性を回復させる信頼できる手法の不足に対処すること。
• TEM-1 セフタジインラクターゼにおける抗生物質投与と耐性発現の間の進化的ダイナミクスを理解すること。
• 野生型で感受性のあるゲノタイプへの再帰確率を最大化する治療計画を設計すること。
• 異なる確率的モデルが再帰経路を予測する際の有効性を評価すること。

提案手法

• 4つのアミノ酸置換のすべての組み合わせを含む16種のTEM-1 セフタジインラクターゼゲノタイプの適応度ランドスケープを構築した。
• 各ゲノタイプの15種の異なるセフタジイン系抗生物質下での増殖速度（適応度の代理指標）を測定した。
• 2つの確率的モデル—相関確率モデル（CPM）と等確率モデル（EPM）—を用いて、各抗生物質下での突然変異置換確率を推定した。
• 全15種の抗生物質治療を網羅的に探索し、耐性ゲノタイプから野生型TEM-1への最適な再帰経路を同定した。
• 野生型で始まり、野生型で終わるサイクル型治療計画を実施し、再帰確率を最適化した。
• 適応度に基づくモデルを用いて、各治療経路における再帰突然変異の選択確率を計算した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 どの抗生物質治療シーケンスが、耐性TEM-1ゲノタイプから野生型で感受性のある状態への再帰確率を最大にするか？
• RQ2 異なる確率的モデル（CPMとEPM）は、耐性の逆転の予測された可能性にどのように影響を与えるか？
• RQ3 どのような治療シーケンスが、多様な耐性ゲノタイプにおいて最高の再帰確率を達成するか？
• RQ4 サイクル型治療計画は、野生型ゲノタイプへの回帰確率を高めることができるか？
• RQ5 最適化された治療計画によって達成可能な再帰確率の定量的範囲は何か？

主な発見

• 相関確率モデル（CPM）では、最適化された治療経路が再帰確率0.6〜1.0の範囲に達した。
• 等確率モデル（EPM）では、最適化された経路が再帰確率0.38〜1.0の範囲に達した。
• サイクル型CPM治療計画（野生型で始まり、野生型で終わる）では、再帰確率が0.62〜0.7の範囲に達した。
• 本研究では、適応度ランドスケープと確率的モデリングに基づく体系的な選択によって、耐性の逆転が実現可能であることを示した。
• 再帰確率が最も高かったのは、適応度ランドスケープと確率的モデリングに基づいて体系的に選択された治療シーケンスであった。
• 結果から、このような治療計画が臨床応用の可能性を強く示唆している。