[論文レビュー] Re-Dock: Towards Flexible and Realistic Molecular Docking with Diffusion Bridge

Yufei Huang, Odin Zhang+6 more|arXiv (Cornell University)|Feb 18, 2024

Molecular Communication and Nanonetworks被引用数 6

ひとこと要約

Re-Dock は、幾何学的多様体上の拡散ブリッジフレームワークを導入し、明示的な相互作用事前情報を用いて柔軟なリガンドおよびポケットのサイドチェイン位相を予測することで、apoおよびクロスドックシナリオにおける現実的なドッキングを改善します。

ABSTRACT

Accurate prediction of protein-ligand binding structures, a task known as molecular docking is crucial for drug design but remains challenging. While deep learning has shown promise, existing methods often depend on holo-protein structures (docked, and not accessible in realistic tasks) or neglect pocket sidechain conformations, leading to limited practical utility and unrealistic conformation predictions. To fill these gaps, we introduce an under-explored task, named flexible docking to predict poses of ligand and pocket sidechains simultaneously and introduce Re-Dock, a novel diffusion bridge generative model extended to geometric manifolds. Specifically, we propose energy-to-geometry mapping inspired by the Newton-Euler equation to co-model the binding energy and conformations for reflecting the energy-constrained docking generative process. Comprehensive experiments on designed benchmark datasets including apo-dock and cross-dock demonstrate our model's superior effectiveness and efficiency over current methods.

研究の動機と目的

• リガンドとポケットのサイドチェイン位相を同時にモデル化する柔軟なドッキングという未開拓の課題を動機づける。
• エネルギーから幾何学への事前情報を用いた、幾何学的多様体（回転、平行移動、ねじれ）上の拡散ブリッジ生成モデルを開発する。
• 幾何学ベースの生成を誘導するために、明示的なタンパク質-リガンド相互作用の事前情報を組み込む。
• アポドックおよびクロスドックデータセットでこの手法をベンチマークし、現実性と効率を評価する。

提案手法

• ドッキングのために拡散ブリッジの概念を非ユークリッド幾何多様体（平行移動、回転、ねじれ）に拡張する。
• ニュートン–オイラー剛体力学に触発されたエネルギーから幾何学への写像を介して、相互作用 priors を備えた幾何学的事前情報ブリッジを導入する。
• 生成時にその連続的なねじれダイナミクスを尊重するよう、ポケットサイドチェインを自己回帰的にモデル化する。
• エネルギーから幾何学への結合を通じて、3D相互作用エネルギーの事前情報を拡散過程に埋め込む。
• 学習されたドリフトを s_t^θ = β f̂_t + f̂_t^θ とパラメータ化し、結合エネルギーとポーズの共モデリングを可能にする。）

(a) Flexible docking and priori leakage

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 現実的な（apoおよびクロスドック）設定で、リガンドとポケットのサイドチェインの柔軟なドッキング位相を正確に予測できるか。
• RQ2 ベースラインと比較して、Re-Dock は現実的なサイドチェインの立体配座をどれだけ良く生成するか。
• RQ3 ホローポケットの漏洩なしに、クロスドックやアポドックのような難しいドッキングタスクへどの程度一般化するか。
• RQ4 サイドチェイン自己回帰、エネルギー事前情報、サンプリングステップといった主要な設計選択が、ドッキングの品質と効率に与える影響は何か。

主な発見

• Re-Dock は、ポケットを意識した予測を用いて、柔軟なリドッキングおよび apoドッキング のベンチマークでベースラインと比較して優れた性能を示す。
• モデルはサイドチェインの姿勢生成を正確に達成し、サイドチェインのAngstromスケールの RMSD様指標でベースラインを上回る。
• エネルギーから幾何学への事前情報と拡散ブリッジ機構により、相互作用を考慮した誘導適合ドッキングが実現され、現実感が向上。
• アブレーション研究は、物理的整合性を保ち、衝突を減らすために、サイドチェイン生成と事前エネルギー項の重要性を示している。
• このアプローチはクロスドックタスクにも適用可能であり、創薬パイプラインでの実用性を示す。

Figure 2: The illustration of Re-Dock Framework. We aim to simulate the induced fitting process with geometric prior bridges. Our key designs are threefold: \raisebox{-.9pt} {1}⃝ The pocket sidechains displace the most flexibility for inducing interactions. Thus, we generate the sidechain conformati