[論文レビュー] Reaction profiles for quantum chemistry-computed [3 + 2] cycloaddition reactions

Thijs Stuyver, Kjell Jorner+1 more|arXiv (Cornell University)|Dec 12, 2022

Click Chemistry and Applications被引用数 5

ひとこと要約

本研究では、生理的条件下における合成的および生物学的に関連性のあるジピオラフィルを含む[3+2]チルコイド反応の5,200を超える反応プロファイルを、B3LYP-D3(BJ)/def2-TZVP//B3LYP-D3(BJ)/def2-SVPレベルのDFTを用いた高スループット計算ワークフローを提示する。データセットは活性化エネルギーと反応自由エネルギーを提供し、新しいバイオオルトゴナルクリック反応のスクリーニングおよび反応性予測のための機械学習モデルの構築を支援する。

ABSTRACT

Bio-orthogonal click chemistry based on [3 + 2] dipolar cycloadditions has had a profound impact on the field of biochemistry and significant effort has been devoted to identify promising new candidate reactions for this purpose. To gauge whether a prospective reaction could be a suitable bio-orthogonal click reaction, information about both on- and off-target activation and reaction energies is highly valuable. Here, we use an automated workflow, based on the autodE program, to compute over 5000 reaction profiles for [3 + 2] cycloadditions involving both synthetic dipolarophiles and a set of biologically-inspired structural motifs. Based on a succinct benchmarking study, the B3LYP-D3(BJ)/def2-TZVP//B3LYP-D3(BJ)/def2-SVP level of theory was selected for the DFT calculations, and standard conditions and an (aqueous) SMD model were imposed to mimic physiological conditions. We believe that this data, as well as the presented workflow for high-throughput reaction profile computation, will be useful to screen for new bio-orthogonal reactions, as well as for the development of novel machine learning models for the prediction of chemical reactivity more broadly.

研究の動機と目的

• 生体内応用に適した動力学的および熱力学的性質を有する、有望な新しいバイオオルトゴナル[3+2]チルコイド反応の同定。
• 完全な反応プロファイル（遷移状態および自由エネルギーを含む）を高スループットで自動化・スケーラブルに計算するためのワークフローの開発。
• サイクロアドディション反応における活性化エネルギーおよび反応エネルギーの正確な予測を目的とした、DFT理論レベル（B3LYP-D3(BJ)/def2-TZVP//B3LYP-D3(BJ)/def2-SVP）のベンチマークと妥当性検証。
• 12種の生物学的にインスパイアされたジピオラフィルを含むことで、合成的（オンターゲット）およびオフターゲット（生体分子様）反応性の両方を評価。
• 反応性モデリングおよび機械学習のトレーニングに使用可能な、3次元最適化幾何構造、活性化エネルギー、反応自由エネルギーを含む、公開可能な高品質データセットの生成。

提案手法

• 自動化されたワークフローは、autodE Pythonパッケージに基づき、SMILES文字列から反応プロファイルを生成・計算し、Gaussian16を用いてDFT計算を実行した。
• アリル、プロパルギルアレンイル、および環状骨格を有する多様な置換基を有する1,3-ジオールとジピオラフィルの組み合わせからなるコンビナトリアルライブラリを構築した。
• 実験データおよび基準データに対するベンチマークの結果を踏まえ、精度と計算コストのバランスを考慮して、B3LYP-D3(BJ)/def2-TZVP//B3LYP-D3(BJ)/def2-SVP理論レベルを選定した。
• 生理的条件下を模倣するため、水を溶媒として用いたSMD連続体モデルを用いて溶媒効果をモデル化した。
• 反応性の高い幾何構造が使用されるように、コンフォーマ選択を実装し、活性化エネルギー予測の精度を向上させた。
• 初期のSMILESペア5,974組のうち5,271件の反応で反応プロファイルが正常に計算され、そのうち2,500件以上が生体分子断片を含むオフターゲット反応であった。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 どのDFT理論レベルが、[3+2]チルコイド反応における活性化エネルギーおよび反応自由エネルギーの予測において、精度と計算コストの最良のバランスを提供するか？
• RQ2 生理的条件下における多様な化学的空間にわたるジオール-ジピオラフィルペアの反応性において、活性化エネルギーおよび反応自由エネルギーはどのように分布しているか？
• RQ3 グアニジニウムやイミダゾールなどの生物学的に関連性のあるモチーフに対するオフターゲット反応は、候補となるクリック反応のバイオオルトゴナリティをどの程度損なうか？
• RQ4 計算された活性化エネルギーと反応エネルギーの相関関係はどの程度強く、これはこの系においてBell-Evans-Polanyiの原則を支持するか？
• RQ5 反応性コンフォーマ選択を反応プロファイル計算に組み込むことで、計算された反応エネルギー障壁の精度は著しく向上するか？

主な発見

• B3LYP-D3(BJ)/def2-TZVP//B3LYP-D3(BJ)/def2-SVP理論レベルが最適であると特定され、基準データおよび実験データと強い相関を示したため、すべての計算に採用された。
• 活性化自由エネルギー（G‡）が10〜60 kcal/mol、反応自由エネルギー（Gr）が-40〜+40 kcal/molの範囲を示す、5,271件の計算済み反応プロファイルを含むデータセットが構築され、顕著な化学的多様性が確認された。
• 活性化自由エネルギーと反応自由エネルギーの間に強い相関（R² = 0.71）が観察され、これはBell-Evans-Polanyiの原則と整合的であった。
• グアニジニウムやイミダゾールなどの生体分子断片に対するオフターゲット反応性が定量的に評価され、バイオオルトゴナリティを制限する可能性のある副反応が明らかになった。
• 反応プロファイル計算の過程で反応性コンフォーマ選択を実施したことで、立体障害の大きいジオールに対して、活性化エネルギー予測の誤差が著しく低減された。
• 反応性の広範なばらつきがデータセットで示され、G‡の標準偏差が9.8 kcal/mol、Grの標準偏差が21.6 kcal/molであったことから、化学的空間の広範なカバーが確認された。