[論文レビュー] RECOVER: sequential model optimization platform for combination drug repurposing identifies novel synergistic compounds in vitro

Paul A. Bertin, Jarrid Rector-Brooks+18 more|arXiv (Cornell University)|Feb 7, 2022

Computational Drug Discovery Methods被引用数 5

ひとこと要約

RECOVER は、深層学習を用いて再利用を目的としたドラッグの相乗的組み合わせを優先順位付けする順次的モデル最適化プラットフォームであり、in vitro スクリーニングを全探索空間の約 5% にまで削減する。3ラウンドの ML 導来実験を経て、高い相乗効果を示すペアを同定し、後に臨床試験で再確認された組み合わせを再発見し、構造的ドラッグ埋め込みが生物学的作用メカニズムを反映していることを示した。

ABSTRACT

For large libraries of small molecules, exhaustive combinatorial chemical screens become infeasible to perform when considering a range of disease models, assay conditions, and dose ranges. Deep learning models have achieved state of the art results in silico for the prediction of synergy scores. However, databases of drug combinations are biased towards synergistic agents and these results do not necessarily generalise out of distribution. We employ a sequential model optimization search utilising a deep learning model to quickly discover synergistic drug combinations active against a cancer cell line, requiring substantially less screening than an exhaustive evaluation. Our small scale wet lab experiments only account for evaluation of ~5% of the total search space. After only 3 rounds of ML-guided in vitro experimentation (including a calibration round), we find that the set of drug pairs queried is enriched for highly synergistic combinations; two additional rounds of ML-guided experiments were performed to ensure reproducibility of trends. Remarkably, we rediscover drug combinations later confirmed to be under study within clinical trials. Moreover, we find that drug embeddings generated using only structural information begin to reflect mechanisms of action. Prior in silico benchmarking suggests we can enrich search queries by a factor of ~5-10x for highly synergistic drug combinations by using sequential rounds of evaluation when compared to random selection, or by a factor of >3x when using a pretrained model selecting all drug combinations at a single time point.

研究の動機と目的

• がん治療薬の再利用において、大規模なドラッグコンビネーションライブラリの全組み合わせスクリーニングが現実的でない問題に対処すること。
• 既存のドラッグ相乗効果データベースに存在するデータバイアスが、ML モデルの一般化を制限する問題を克服すること。
• 活性学習を用いた順次的モデル最適化（SMO）により、高可能性なドラッグペアを優先順位付けすることで、実験的負担を軽減すること。
• 構造から得られるドレッグ埋め込みが、生物学的作用メカニズムを反映できるかどうかを評価すること。
• 以前のデータセットからの転移学習の可能性を示すこと、特に新しい実験的状況での性能向上を目的とする。

提案手法

• 深層学習モデルが、ドラッグの構造的フィンガープrintと細胞線特徴を用いて相乗スコアを予測し、公開のドラッグコンビネーションデータセットで訓練される。
• 順次的モデル最適化（SMO）は、探索と活用のバランスを取る獲得関数を用いて、in vitro 測定のためのドラッグペアを選択する。
• 各ラウンドのウェットラボ実験後にモデルを繰り返し再訓練することで、予測精度を向上させ、探索空間内の高相乗効果領域に焦点を当てる。
• ディープアンサンブルによる不確実性推定が、多様で情報量の多いクエリの選択を支援する。
• 転移学習は、O’Neil データセットで事前学習した後、NCI-ALMANAC データセットで微調整することで、新しい設定での性能を向上させる。
• 分子構造から学習されたドラッグ埋め込みが、既知の作用メカニズムと対応するか分析される。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 順次的モデル最適化パイプラインは、相乗的ドラッグコンビネーションを同定するために必要なin vitro 実験の数を著しく削減できるか？
• RQ2 バイアスを含む既存のドラッグコンビネーションデータベースで訓練された深層学習モデルが、新しい実験的状況にどの程度一般化できるか？
• RQ3 構造に基づくドラッグ埋め込みが生物学的に関連する作用メカニズムを捉えることができるか？
• RQ4 過去のデータセットで事前学習することで、新しいドラッグコンビネーションスクリーニングタスクでの性能が向上するか？
• RQ5 不確実性を考慮した獲得関数は、greedy 策略に比べて、ドラッグ相乗効果発見のアクティブラーニングにおいて優れた性能を示すか？

主な発見

• 全ドラッグコンビネーション空間の約 5% のみが実験的に評価されたが、3ラウンドのML誘導実験を経て、高い相乗効果ペアの優先的探索が達成された。
• プラットフォームは、ランダム選択に比べてトップ相乗効果コンビネーションの同定を 5–10 倍に濃縮し、一度きりのモデル選択に比べて 3 倍以上の濃縮効果を示した。
• 追加の2ラウンドの実験により、観察された相乗的傾向の再現性が確認された。
• この手法は、後に臨床的治験が予定されているドラッグコンビネーションを成功裏に再発見した。
• 分子構造から単独で学習されたドラッグ埋め込みは、既知の作用メカニズムを反映し始め、潜在的な生物学的関連性を示した。
• O’Neil データセットでの事前学習により、NCI-ALMANAC データセットでの性能が向上し、分布のシフトが存在しても転移学習の可能性が示された。