[論文レビュー] Reduction of chemical systems by delayed quasi-steady state assumptions

Tomáš Vejchodský, Radek Erban+1 more|arXiv (Cornell University)|Jun 17, 2014

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 28被引用数 6

ひとこと要約

本稿では、遅れ時間差微分方程式を用いて高速種の動的挙動を置き換えることで、標準的な準定常状態近似よりも精度を向上させる、複雑な化学系を簡略化するための新規手法である遅れ準定常状態仮定（D-QSSA）を提案する。D-QSSAは、高速種が定常状態に達するまでの時間遅れを考慮し、指数関数的に減少する誤差を有する有限次元近似を提供する。特にHes1や細胞周期系といった周期的系において、標準的QSSAの5倍以上も低い誤差を示し、優れた性能を発揮する。

ABSTRACT

Mathematical analysis of mass action models of large complex chemical systems is typically only possible if the models are reduced. The most common reduction technique is based on quasi-steady state assumptions. To increase the accuracy of this technique we propose delayed quasi-steady state assumptions (D-QSSA) which yield systems of delay differential equations. We define the approximation based on D-QSSA, prove the corresponding error estimate, and show how it approximates the invariant manifold. Then we define a class of well mixed chemical systems and formulate assumptions enabling the application of D-QSSA. We also apply the D-QSSA to a model of Hes1 expression and to a cell-cycle model to illustrate the improved accuracy of the D-QSSA with respect to the standard quasi-steady state assumptions.

研究の動機と目的

• 周期的系において、特に一時的動的挙動を捉えることができない標準的準定常状態仮定（QSSA）の不正確さを是正すること。
• 高速種の即時平衡化を仮定するQSSAの制限を克服するため、時間遅れを導入すること。
• 識別可能な高速および低速種を有する均一混合質量作用則モデルに、D-QSSAを体系的に適用するフレームワークを構築すること。
• D-QSSA近似の厳密な誤差見積もりを提供し、特定の条件下で誤差が指数関数的にゼロに収束することを示すこと。
• Hes1発現や細胞周期調節といった実際の生物学的モデルにおいて、標準的QSSAが周期的挙動を保持できない場合に、本手法の有効性を示すこと。

提案手法

• D-QSSAを、高速常微分方程式（ODE）を遅れ時間差微分方程式（DDE）に置き換える簡略化手法として定義し、高速種が準定常状態に達するまでの時間遅れをモデル化する。
• 高速部分系における最大の速度定数の逆数から得られる定数遅れを用いて、D-QSSA近似を定式化する。
• D-QSSAの誤差見積もりを証明し、特定の条件下で瞬間的誤差が時間とともに指数関数的に減少することを示す。
• まず線形ODE系にD-QSSAを適用し、その後、高速種が互いに直接的に影響しないと仮定することで、非線形質量作用則系に拡張する。
• 初期条件の定数延長を用いて、DDEの無限次元的性質にもかかわらず有限次元状態空間を維持する。
• 2つの生物学的モデル（9変数のHes1オシレーターと3変数の細胞周期モデル）に対して手法を検証し、それぞれ2つおよび1つのDDEに簡略化した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 準定常状態仮定に時間遅れを導入することで、化学動力学におけるモデル簡略化の精度が向上するか？
• RQ2 D-QSSA近似の誤差は時間経過とともにどのように変化するか？解析的に境界を定めたり見積もりを出せないか？
• RQ3 特に周期的系において、D-QSSAは標準的QSSAを上回る性能を示す化学系の種類は何か？
• RQ4 標準的QSSAが周期的挙動を消失させる場合に、D-QSSAはフィードバック制御系においても周期的挙動を保持できるか？
• RQ5 遅れの変動がD-QSSAの精度に与える影響は何か？実際の応用において、定数遅れ近似は信頼できるか？

主な発見

• D-QSSAはODE系をDDE系に簡略化し、初期条件の定数継続を用いることで、有限次元状態空間を維持する。
• 線形系においては、D-QSSAの誤差が時間とともに指数関数的に減少し、厳密な上界が導出された。
• Hes1モデルでは、標準的QSSA下での周期誤差が約30％であったのを、D-QSSAでは約1–2％にまで低下させ、周期的挙動の精度が著しく向上した。
• 細胞周期モデルでは、標準的QSSAが破壊する持続的周期的挙動をD-QSSAが正確に回復させ、遅れのある負のフィードバックが周期的挙動を駆動していることを示唆した。
• D-QSSAから導出された遅れは、先行研究における詳細な解析から得られたものと一致し、本手法の確立された結果との整合性を裏付けた。
• 数値実験では、時間変動する遅れの定数近似が精度の高い結果をもたらしたが、最適な遅れ選定は感度が高く、さらなる研究が求められる。