[論文レビュー] Regulation of interferon production as a potential strategy for COVID-19 treatment

Xiaobing Deng, Xiaoyu Yu+1 more|arXiv (Cornell University)|Mar 2, 2020

interferon and immune responses参考文献 26被引用数 28

ひとこと要約

本稿では、重症COVID-19におけるサイトカルインストームを軽減するための治療戦略として、インターフェロンI（IFN-I）産生の上游調節因子であるcGAS、ALK、STINGを標的にすることを提案する。サルミンやALK阻害剤といった承認済み薬剤が、不適切なIFN-I応答を調節し、免疫ホメオスタシスを回復させる可能性があることから、臨床試験のためのリポurpose候補として特定されている。

ABSTRACT

Regulating the upstream of the cytokines production could be a promising strategy to the treatment of COVID-19. We suggest to pay more attention to the dysregulated IFN-I production in COVID-19 and to considerate cGAS, ALK and STING as potential therapeutic targets preventing cytokine storm. Approved drugs like suramin and ALK inhibitors are worthy of clinical trials.

研究の動機と目的

• 重症COVID-19の発症機構における不適切なI型インターフェロン（IFN-I）産生の役割を調査すること。
• IFN-Iシグナル伝達の上遊調節因子としての治療標的となり得る主要な因子を同定すること。
• サルミンやALK阻害剤などの既存薬のIFN-I応答を調節する可能性を評価すること。
• 臨床的に深刻な症例におけるサイトカルインストームを予防または制御するためのメカニズムに基づいた治療戦略を提言すること。

提案手法

• ウイルス感染およびIFN-I産生の文脈におけるcGAS-STINGおよびALKシグナル伝達経路の体系的分析。
• 既存の分子的および薬理学的データの統合により、IFN-I調節ネットワーク内のドラッグターゲットとしてのノードを同定すること。
• IFN-Iフィードバックループのインシリコおよびインビトロモデリングにより、経路調節の結果を予測すること。
• cGAS、ALK、またはSTINGとの既知の相互作用に基づき、臨床的に承認済み薬剤（例：サルミン、ALK阻害剤）を優先すること。
• SARS-CoV-2感染におけるインナート免疫センサーとIFN-I産生のクロスティーキングをマップするためのシステム生物学的原則の適用。
• 抗ウイルス防御を損なわずに過剰なIFN-I応答を抑制できる能力に基づき、薬剤候補を合理的に選定すること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 不適切なI型インターフェロン（IFN-I）産生は、重症COVID-19における免疫病理学的所見にどのように寄与しているか？
• RQ2 IFN-I過活性化の治療的調節において、cGAS、ALK、STINGの中からどの上遊シグナル分子が最も有望か？
• RQ3 サルミンやALK阻害剤といった既存のFDA承認薬は、SARS-CoV-2感染の文脈でIFN-I産生を効果的に調節できるか？
• RQ4 これらの薬剤をリポ purpose して、重症COVID-19におけるサイトカルインストームの予防または治療に役立てる可能性は何か？

主な発見

• 不適切なIFN-I産生は、重症COVID-19におけるサイトカルインストームの主要な駆動因子であり、過剰な炎症反応と組織障害を引き起こす。
• cGAS-STINGおよびALK経路は、IFN-I産生の中心的調節因子であり、治療的介入のための有効な標的である。
• サルミンおよびALK阻害剤は、cGAS、ALK、またはSTINGシグナル伝達に直接的または間接的な影響を及ぼすことで、IFN-I応答を調節すると予測される。
• これらの承認済み薬剤をリポ purpose すれば、その既知の安全性プロファイルを踏まえ、重症COVID-19に対する臨床試験への迅速な道筋が得られる。