[論文レビュー] Reinforcement Learning-Driven Linker Design via Fast Attention-based Point Cloud Alignment

Rebecca M. Neeser, Mehmet Akdel+2 more|arXiv (Cornell University)|Jun 13, 2023

Protein Degradation and Inhibitors被引用数 7

ひとこと要約

ShapeLinker は、PROTAC の de novo リンカー設計のための強化学習駆動手法を提示する。この手法は、自己回帰的 SMILES 生成器と、生産的な三量体複合体の三次元形状に類似する点群のアライメントを高速に実行する新しいアテンションベースの手法を組み合わせ、三次元形状の類似性を最適化する。本手法は、従来の手法と比較して、高い幾何学的忠実性と改善された物理化学的性質を有する新しい薬物様リンカーを生成するという、最先端の性能を達成した。

ABSTRACT

Proteolysis-Targeting Chimeras (PROTACs) represent a novel class of small molecules which are designed to act as a bridge between an E3 ligase and a disease-relevant protein, thereby promoting its subsequent degradation. PROTACs are composed of two protein binding "active" domains, linked by a "linker" domain. The design of the linker domain is challenging due to geometric and chemical constraints given by its interactions, and the need to maximize drug-likeness. To tackle these challenges, we introduce ShapeLinker, a method for de novo design of linkers. It performs fragment-linking using reinforcement learning on an autoregressive SMILES generator. The method optimizes for a composite score combining relevant physicochemical properties and a novel, attention-based point cloud alignment score. This new method successfully generates linkers that satisfy both relevant 2D and 3D requirements, and achieves state-of-the-art results in producing novel linkers assuming a target linker conformation. This allows for more rational and efficient PROTAC design and optimization. Code and data are available at https://github.com/aivant/ShapeLinker.

研究の動機と目的

• 幾何的制約と最適な物理化学的性質の両方が求められるため、合理的な PROTAC リンカー設計の課題に取り組むこと。
• 2次元の化学的性質と3次元の構造的制約を統合することで、リンカーのマルチパラメータ最適化を可能にすること。
• 目的の三量体複合体の三次元構造に近づくようにリンカー生成を誘導する、高速で微分可能な3次元形状アライメント手法を開発すること。
• 合成可能で、生産的な E3-POI 複合体を安定化させつつ薬物様性を維持する新しいリンカーを生成すること。
• 構造的事前知識を組み込んだモジュール型で制御可能なフレームワークを提供し、PROTAC 药物発見におけるリード最適化を促進すること。

提案手法

• 構文的に有効な順次的リンカー生成のため、Link-INVENT をベースにした自己回帰的 SMILES 生成器を使用する。
• 物理化学的性質（QED、SA、PAINS）と、新規のアテンションベースの点群アライメントスコアを組み合わせた複合報酬関数を最適化する強化学習を採用する。
• 生成されたリンカーの三次元形状と基準となるコンformation 間の類似性を、微分可能で高速なアテンションベースの手法で計算する。
• 結晶構造から得られる E3-POI 複合体のターゲット三次元構造に条件付けられた強化学習ポリシーを用いて、形状指向の生成を誘導する。
• 制約付き埋め込みとコンformational サンプリングを適用し、三次元幾何学的忠実性を評価する。評価指標には、Chamfer 距離、RMSD、およびクラッシュ数を用いる。
• 断片化された薬物様分子の事前学習済み事前分布を用いて、生成されたリンカーの化学的妥当性と多様性を保証する。

Figure 1: Schematic overview of ShapeLinker. The surface point clouds of generated molecules are aligned and scored using a trained multi-head attention alignment model.

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 2次元の化学的性質と3次元の構造的制約を統合することで、強化学習フレームワークがリンカー設計を効果的に最適化できるか？
• RQ2 新規で微分可能なアテンションベースの点群アライメント手法は、リンカー生成に向けた高速かつ正確な3次元形状マッチングを可能にするか？
• RQ3 提案手法は、既存手法と比較して、既知の生産的な三量体複合体構造に高い幾何学的忠実性を持つリンカーを生成できるか？
• RQ4 本手法は、より優れた物理化学的性質と低い合成複雑性を有する新しい薬物様リンカーを生成できるか？
• RQ5 3次元構造的事前知識を組み込むことで、生成された PROTAC リンカーの質と新規性はどの程度向上するか？

主な発見

• 6BN7 データセットにおいて、ShapeLinker は 100% の新規性と 93.36% の妥当性を達成し、Link-INVENT（90.86%）と DiffLinker（0.06% 妥当性）を上回った。
• 6BOY データセットでは、ShapeLinker が最大 Tanimoto スコア 0.93 を達成し、Link-INVENT（0.18）と DiffLinker（0.00）を顕著に上回った。
• 6BOY において、ShapeLinker は QED 0.67 と SA スコア 2.75 を達成し、Link-INVENT（QED: 0.40、SA: 2.83）と比較して薬物様性が向上した。
• DiffLinker の制約付き埋め込みコンformation に対して、ShapeLinker は SN スコア 0.81 を達成し、類似した三次元形状を持つ新しい化学的性質の生成が有効に行われたことを示した。
• 6BN7 において、ShapeLinker は Chamfer 距離 2.4 と形状一貫性（SC）スコア 0.61 を達成し、制約付き埋め込み設定で DiffLinker の SC 0.82 と CD 1.99 を上回った。
• 6BOY については、いかなる手法でも三次元コンformation が正常に生成されなかったが、ShapeLinker は高い妥当性と新規性を維持しており、困難な状況下でも頑健であることが示された。

Figure 2: Multi-head attention model for global point cloud alignment.