[論文レビュー] Repurpose Open Data to Discover Therapeutics for COVID-19 using Deep Learning

Xiangxiang Zeng, Xiang Song+7 more|arXiv (Cornell University)|May 21, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 42被引用数 9

ひとこと要約

本研究では、2400万件のPubMed論文から得られるオープンな生物医学データを統合し、39の関係性を有する1500万エッジの知識グラフを構築する深層学習フレームワーク、CoV-KGEを紹介する。COVID-19の再利用可能な薬剤を優先順位付けする目的で、AWSの計算リソースを活用し、インドメタシン、トレミフェン、ニクロサミドを含む41種の候補薬を同定した。これらの薬剤の治療的効果の可能性は、SARS-CoV-2に感染した細胞からのトランスクリプトームおよびプロテオーム解析データ、および進行中の臨床試験によって裏付けられている。

ABSTRACT

There have been more than 850,000 confirmed cases and over 48,000 deaths from the human coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic, caused by novel severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV-2), in the United States alone. However, there are currently no proven effective medications against COVID-19. Drug repurposing offers a promising way for the development of prevention and treatment strategies for COVID-19. This study reports an integrative, network-based deep learning methodology to identify repurposable drugs for COVID-19 (termed CoV-KGE). Specifically, we built a comprehensive knowledge graph that includes 15 million edges across 39 types of relationships connecting drugs, diseases, genes, pathways, and expressions, from a large scientific corpus of 24 million PubMed publications. Using Amazon AWS computing resources, we identified 41 repurposable drugs (including indomethacin, toremifene and niclosamide) whose therapeutic association with COVID-19 were validated by transcriptomic and proteomic data in SARS-CoV-2 infected human cells and data from ongoing clinical trials. While this study, by no means recommends specific drugs, it demonstrates a powerful deep learning methodology to prioritize existing drugs for further investigation, which holds the potential of accelerating therapeutic development for COVID-19.

研究の動機と目的

• パンデミック初期段階で有効な治療法が確認されていなかったことから、COVID-19に対する効果的な治療法の迅速な開発が急務であることを踏まえる。
• 従来の薬剤開発手法に限界があることを踏まえ、計算的手法を用いて既存薬の再利用を加速する。
• SARS-CoV-2に対する薬剤候補を優先順位付けするため、オープンな生物医学データを活用したスケーラブルかつ統合的な深層学習フレームワークの開発。
• 薬剤、遺伝子、疾患、シグナル伝達経路などの多様な生物学的実体を統合した知識グラフを構築し、複雑な生物学的関係をモデル化する。
• 予測された薬剤候補の妥当性を、マルチオミクスデータと臨床試験証拠を用いて検証することで、翻訳的有用性を高める。

提案手法

• 2400万件のPubMed論文を基に、薬剤、疾患、遺伝子、シグナル伝達経路、遺伝子発現データの間で39種類の関係性を統合した包括的な知識グラフを構築する。
• 異種のデータタイプにまたがる複雑な関連性を捉えるために、生物学的実体の低次元表現を学習するグラフ埋め込み手法を採用する。
• 大規模かつマルチモodalな生物学的データを対象とした深層学習モデルの学習および推論をスケーリングするために、Amazon AWSの計算インfraストラクチャを活用する。
• 学習済み埋め込みから導出された類似度スコアを用いて、SARS-CoV-2との予測された治療的関連性に基づき、候補薬を優先順位付けする。
• SARS-CoV-2に感染したヒト細胞からのトランスクリプトームおよびプロテオーム解析データと照合することで、予測の妥当性を検証する。
• 進行中の臨床試験データと照合することで、上位候補薬の実世界での関連性と生物学的妥当性を二次的検証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 統合されたマルチオミクスデータに基づき、計算的にSARS-CoV-2に対する治療的潜在能力が強く予測される既存薬は何か？
• RQ2 知識グラフに基づく深層学習手法は、COVID-19のような新興感染症に対して、再利用可能な薬剤を効果的に同定できるか？
• RQ3 予測された薬剤候補は、SARS-CoV-2に感染した細胞からの実験的トランスクリプトームおよびプロテオームデータとどの程度一致するか？
• RQ4 臨床試験データは、計算統合によって同定された候補薬の治療的関連性を裏付けることができるか？
• RQ5 CoV-KGEフレームワークは、将来のパンデミックにおける迅速な薬剤再利用に、どの程度スケーラブルかつ一般化可能か？

主な発見

• CoV-KGEフレームワークは、SARS-CoV-2に対する治療的使用が計算的に強く支持される41種の薬剤を同定した。
• 上位候補として挙げられたインドメタシン、トレイミフェン、ニクロサミドは、SARS-CoV-2関連の生物学的経路と一貫した予測的関連性を示した。
• SARS-CoV-2に感染したヒト細胞からのトランスクリプトームおよびプロテオーム解析データが、上位ランクの薬剤の予測された効果を実験的に裏付けた。
• 臨床試験データは、ニクロサミドを含む複数の候補薬の治療的関連性を支持しており、ニクロサミドは既に抗ウイルス効果について調査されていた。
• 知識グラフベースのアプローチは高いスケーラビリティと計算効率を示し、数百万もの生物学的関係を迅速にスクリーニング可能であった。
• オープンデータ、深層学習、マルチオミクス検証を統合する再現可能なドラッグ再利用パイプラインを確立した。