[論文レビュー] Repurposing drugs for COVID-19 based on transcriptional response of host cells to SARS-CoV-2

Li F, Michelson Ap+3 more|arXiv (Cornell University)|Jun 1, 2020

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 19被引用数 8

ひとこと要約

本研究では、ヒト肺上皮細胞における転写プロファイルを用いてSARS-CoV-2が阻害する宿主細胞シグナル伝達経路を同定し、薬物標的相互作用データと逆転遺伝子発現データを統合することで、既存薬の再利用を試みた。デキサメタゾンが最も予測された薬剤であったが、後に重度のCOVID-19患者における死亡率を低下させるという臨床的妥当性が確認された。

ABSTRACT

The Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) pandemic has infected over 10 million people globally with a relatively high mortality rate. There are many therapeutics undergoing clinical trials, but there is no effective vaccine or therapy for treatment thus far. After affected by the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), molecular signaling of host cells plays critical roles during the life cycle of SARS-CoV-2. Thus, it is significant to identify the involved molecular signaling pathways within the host cells, and drugs targeting these molecular signaling pathways could be potentially effective for COVID-19 treatment. In this study, we aimed to identify these potential molecular signaling pathways, and repurpose existing drugs as a potentially effective treatment of COVID-19 to facilitate the therapeutic discovery, based on the transcriptional response of host cells. We first identified dysfunctional signaling pathways associated with the infection caused SARS-CoV-2 in human lung epithelial cells through analysis of the altered gene expression profiles. In addition to the signaling pathway analysis, the activated gene ontologies (GOs) and super gene ontologies were identified. Signaling pathways and GOs such as MAPK, JNK, STAT, ERK, JAK-STAT, IRF7-NFkB signaling, and MYD88/CXCR6 immune signaling were particularly identified. Based on the identified signaling pathways and GOs, a set of potentially effective drugs were repurposed by integrating the drug-target and reverse gene expression data resources. The dexamethasone was top-ranked in the prediction, which was the first reported drug to be able to significantly reduce the death rate of COVID-19 patients receiving respiratory support. The results can be helpful to understand the associated molecular signaling pathways within host cells, and facilitate the discovery of effective drugs for COVID-19 treatment.

研究の動機と目的

• ヒト肺上皮細胞におけるSARS-CoV-2感染時の宿主分子シグナル伝達経路の不均衡を同定すること。
• 転写応答データを活用して、これらの経路を標的にする再利用可能な薬剤を優先順位付けし、COVID-19治療の可能性を追求すること。
• 薬物標的データと逆転遺伝子発現データを統合することで、新規薬物開発を経ずに効果的な治療法を予測すること。
• ウイルスパンデミック時に迅速な治療法同定を可能にするシステム生物学的フレームワークを提供すること。

提案手法

• SARS-CoV-2に感染したヒト肺上皮細胞のトランスクリプトーム解析を実施し、発現が変化した遺伝子を同定した。
• 経路エントリッチメント解析を実施し、MAPK、JNK、STAT、ERK、JAK-STAT、IRF7-NFκB、MYD88/CXCR6などの機能不全を示すシグナル伝達経路を同定した。
• 感染に対する宿主応答に関連する活性化された遺伝子オントロジー（GO）およびスーパーGOを同定した。
• 薬物標的相互作用データベースと逆転遺伝子発現プロファイルを統合し、SARS-CoV-2誘発の転写変化を逆転させる可能性のある薬剤候補を予測した。
• SARS-CoV-2に起因する宿主転写応答を逆転させる能力に基づき、薬剤を優先順位付けした。
• デキサメタゾンの死亡率に与える影響を含む既知の臨床的結果と照合し、上位予測の妥当性を検証した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ヒト肺上皮細胞におけるSARS-CoV-2感染に伴い、どの宿主細胞シグナル伝達経路が顕著に変化するか？
• RQ2 既存薬の中で、SARS-CoV-2誘発の転写応答を逆転させられるものはどれか？
• RQ3 遺伝子発現データを用いたシステム生物学的手法により、COVID-19の再利用薬物の同定を加速できるか？
• RQ4 予測された薬物効果は、重度のCOVID-19患者における実臨床結果とどのように相関するか？

主な発見

• MAPK、JNK、STAT、ERK、JAK-STAT、IRF7-NFκB、MYD88/CXCR6のシグナル伝達経路は、SARS-CoV-2に感染した宿主細胞で顕著に不均衡を示した。
• デキサメタゾンは、SARS-CoV-2に起因する宿主転写応答を逆転させる能力に基づき、最良の薬剤候補と予測された。
• デキサメタゾンの予測された有効性は、後に臨床的妥当性が確認され、呼吸支援を要するCOVID-19患者の死亡率を顕著に低下させた。
• 本研究では、MYD88/CXCR6およびNFκBを含む、多数の免疫関連シグナル伝達経路がSARS-CoV-2に対する宿主応答の中心的役割を果たすことが同定された。
• 逆転遺伝子発現と薬物標的データの統合により、迅速なインシリコでの再利用薬の優先順位付けが可能となり、治療的試験に向けた前処理が可能になった。