[論文レビュー] Retro-fallback: retrosynthetic planning in an uncertain world

Austin Tripp, Krzysztof Maziarz+3 more|arXiv (Cornell University)|Oct 13, 2023

Machine Learning in Materials Science被引用数 4

ひとこと要約

本論文では、反応の実現可能性と購入可能性の不確実性を明示的に取り入れる新しい逆合成計画アルゴリズムであるretro-fallbackを提案する。合成計画を確率的プロセスとしてモデル化し、成功する実験経路が少なくとも1つ存在する確率を最大化するためのグリーディー最適化である成功合成確率（SSP）を用いる。MCTSおよびretro*と比較して、より頑健で多様なバックアップ計画を生成することで、シミュレート環境下でのベンチマークで優れた性能を示した。

ABSTRACT

Retrosynthesis is the task of planning a series of chemical reactions to create a desired molecule from simpler, buyable molecules. While previous works have proposed algorithms to find optimal solutions for a range of metrics (e.g. shortest, lowest-cost), these works generally overlook the fact that we have imperfect knowledge of the space of possible reactions, meaning plans created by algorithms may not work in a laboratory. In this paper we propose a novel formulation of retrosynthesis in terms of stochastic processes to account for this uncertainty. We then propose a novel greedy algorithm called retro-fallback which maximizes the probability that at least one synthesis plan can be executed in the lab. Using in-silico benchmarks we demonstrate that retro-fallback generally produces better sets of synthesis plans than the popular MCTS and retro* algorithms.

研究の動機と目的

• 実験室で失敗する原因となる反応の実現可能性の不確実性を考慮しない逆合成計画アルゴリズムの重大なギャップを埋める。
• 反応結果と化合物の購入可能性の不確実性を確率的プロセスとして形式化し、合成成功の確率的評価を可能にする。
• 少なくとも1つの実行可能な経路が存在する確率が非常に高い計画を優先する探索アルゴリズムを開発し、実世界応用における信頼性を向上させる。
• 不確実性下で単一の最適経路を最適化するのではなく、多様でバックアップ対応の可能な計画を生成することが、より効果的であることを示す。
• 実験実行の実用的確率を捉える新しい評価指標「成功合成確率（SSP）」を提供する。

提案手法

• 各反応の実現可能性と各化合物の購入可能性を独立したベルヌーイ確率変数としてモデル化する逆合成を確率的プロセスとして形式化する。
• 少なくとも1つの合成計画が実験で成功する確率として、成功合成確率（SSP）という新しい評価指標を定義する。
• 各ステップでSSPを最大化するように行動を選択するグリーディーなアルゴリズムであるretro-fallbackを提案し、少なくとも1つの実行可能な経路が存在する可能性を高めるノードを優先する。
• 候補となる反応のSSPを推定するためにモンテカルロサンプリングを用い、真の成功確率の効率的近似を可能にする。
• SSP推定を木探索フレームワークに統合し、ノードを確定的コストや品質ではなく、全体のSSPへの寄与度に基づいて展開する。
• 候補計画の集合を維持し、新しい反応が追加されるたびにSSPを動的に再評価することで、個々の経路の失敗に対しても頑健性を確保する。

Figure 2: Results with optimistic heuristic on “non-trivial” molecules. C and R refer to constant and rank marginal probabilities, while I and G refer to independent and GP-induced correlations. Solid lines are sample means (averaged across molecules), with error bars representing standard errors.

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 反応の実現可能性と化合物の購入可能性の不確実性を明示的にモデル化することで、逆合成計画が改善可能か？
• RQ2 少なくとも1つの計画が成功する確率（SSP）を最適化することで、単一の最適経路を最適化するのと比較して、実験での信頼性が向上するか？
• RQ3 不確実性下で、MCTSやretro*といった既存のアルゴリズムと比較して、retro-fallbackはSSPおよび計画の多様性においてどのように異なるか？
• RQ4 SSP推定に基づくグリーディーなアルゴリズムは、ヒューリスティックベースやコスト最適化アプローチを上回る実世界の合成信頼性を達成できるか？
• RQ5 計画の多様性とバックアップ計画の有効性は、不確実な環境下での逆合成計画の全体的な成功確率にどのような影響を与えるか？

主な発見

• retro-fallbackは、シミュレート環境下のベンチマークにおいて、MCTSおよびretro*と比較して成功合成確率（SSP）が顕著に高く、不確実性下でも高い信頼性を示した。
• アルゴリズムはより多様で頑健な合成計画の集合を生成し、主な計画が失敗した場合の完全失敗リスクを低減した。
• 個々の計画の品質やコストではなくSSPを優先することで、retro-fallbackは実験室環境での成功確率がより高い計画を生成した。
• 予測が不確実であっても、推定実現可能性がより高い反応を優先することで、「幻覚的」反応のリスクを効果的に低減した。
• 実験的結果から、retro-fallbackは複数の標的分子に対して高いSSPを維持しており、さまざまな不確実性レベル下でも一貫した性能を示した。
• 本手法は、バックアップ計画が単なる副次的効果ではなく、逆合成アルゴリズムの実世界応用性を高める根幹的な設計原則であることを示した。

Figure F.1: Sample pairs of reactions where $K_{\text{total}}>0.8$ . Top: both reactions join a COCl group to an NH group in a ring to form molecules which differ only by the location of the Cl atom on the right side ring (far away from the reaction site). Middle: two reactions transforming a tert-b