[論文レビュー] RetroBridge: Modeling Retrosynthesis with Markov Bridges

Ilia Igashov, Arne Schneuing+3 more|arXiv (Cornell University)|Aug 30, 2023

Machine Learning in Materials Science被引用数 4

ひとこと要約

RetroBridgeは、生成不可能な離散的分布同士の間の確率的依存関係を学ぶ問題として単一ステップの逆合成を扱う、画期的なマルコフブリッジモデルを導入する。既知の生成物および反応物分子で固定された確率的経路をモデル化することで、USPTO-50kベンチマークで最先端の性能を達成し、DiGressのような拡散ベース手法よりも精度と不確実性推定の両面で優れている。

ABSTRACT

Retrosynthesis planning is a fundamental challenge in chemistry which aims at designing reaction pathways from commercially available starting materials to a target molecule. Each step in multi-step retrosynthesis planning requires accurate prediction of possible precursor molecules given the target molecule and confidence estimates to guide heuristic search algorithms. We model single-step retrosynthesis planning as a distribution learning problem in a discrete state space. First, we introduce the Markov Bridge Model, a generative framework aimed to approximate the dependency between two intractable discrete distributions accessible via a finite sample of coupled data points. Our framework is based on the concept of a Markov bridge, a Markov process pinned at its endpoints. Unlike diffusion-based methods, our Markov Bridge Model does not need a tractable noise distribution as a sampling proxy and directly operates on the input product molecules as samples from the intractable prior distribution. We then address the retrosynthesis planning problem with our novel framework and introduce RetroBridge, a template-free retrosynthesis modeling approach that achieves state-of-the-art results on standard evaluation benchmarks.

研究の動機と目的

• 生成不可能な離散的分布同士の間の生成物と反応物分子の確率的依存関係をモデル化することで、単一ステップの逆合成計画の課題に取り組む。
• 2つの生成不可能な離散的分布間のマッピングに自然に適さない拡散ベースの生成モデルの限界を克服する。
• テンプレートフリーな手法を構築し、ドラッグディスカバリーむけに多様で不確実性を考慮した逆合成経路の生成を可能にする。
• 自信スコアと経路モデリングを用いて、逆合成予測の信頼性と解釈可能性を向上させる。
• 既存の拡散ベース手法と比較して、マルコフブリッジフレームワークが離散的で化学的に関連する生成タスクにおいて優れていることを実証する。

提案手法

• 有限の結合データポイントを用いて、2つの生成不可能な離散的分布間の条件付き分布を学ぶ生成フレームワークとしてマルコフブリッジモデルを導入する。
• 生成物分子で始まり反応物分子で終わる、分子グラフ状態上で定義された確率的過程として逆合成をモデル化する。
• 条件付きスコアベースのアプローチを用いて、サンプルされた反応物分子の尤度を推定し、自信スコアによる不確実性の定量を可能にする。
• モデルの確率的性質を活用して、学習されたマルコフブリッジ過程下での尤度に基づいて反応物候補をスコア化する。
• 生成品質と不確実性のキャリブレーションを向上させるために、対照的学習（RetroBridge-CE）および変分下界（RetroBridge-VLB）の目的関数を用いてモデルを訓練する。
• 各サンプリングステップで入力された生成物をコンテキストとして取り入れ、構造の正確性を保ちつつ経路をガイドする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 マルコフブリッジに基づく生成モデルは、逆合成において2つの生成不可能な離散的分布間の依存関係を効果的に学習できるか？
• RQ2 精度と不確実性推定の観点から、マルコフブリッジフレームワークは拡散ベースモデルと比較してどの程度優れているか？
• RQ3 提案手法は、既存のテンプレートフリーなモデルと比較して、ゼロショットおよびフェイワショット一般化をどの程度向上させるか？
• RQ4 モデルは多様で化学的に妥当な逆合成経路を生成しつつ、正しい予測に対して高い自信を保てるか？
• RQ5 各サンプリングステップでコンテキスト（生成物分子）を組み込むことで、生成された反応物の質と信頼性が向上するか？

主な発見

• コンテキストを用いた場合、RetroBridgeはUSPTO-50kの検証セットでトップ1の精度50.74％を達成し、最先端のDiGressモデル（47.32％）を上回った。
• コンテキストを用いた場合、RetroBridgeはトップ50の精度80.58％に達し、同じ設定でDiGress（80.88％）を上回った。これは、すべてのトップ-kメトリクスにおいて優れた性能を示している。
• コンテキストなしでも、RetroBridge-CEはトップ1の精度48.71％を達成し、構造の保持が強く、外部の条件付けに依存しないことを示している。
• モデルは信頼性の高い不確実性の定量を示した：正しい反応物は誤ったものよりも顕著に高い自信スコアが割り当てられ、1つの例では0.66 vs. 0.12の差を示した。
• コンテキストを用いたRetroBridge-VLBはトップ50の精度86.31％を達成し、多様で正しい反応物候補の生成において優れた性能を示した。
• 定性的な分析では、RetroBridgeがランダムに選択された3つのテストケースのすべてで正しい反応物を回復し、トップ予測において高い自信を示した。