[論文レビュー] RetroGNN: Approximating Retrosynthesis by Graph Neural Networks for De Novo Drug Design

Chenghao Liu, Maksym Korablyov+4 more|arXiv (Cornell University)|Nov 25, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 27被引用数 15

ひとこと要約

RetroGNNは、合成的に困難な分子を除外することで、より高速で効率的なデノボ薬物設計を可能にするグラフニューラルネットワーク（GNN）を提案する。反応経路計画ソフトウェアを模倣して訓練された本モデルは、10^5倍の高速化を達成し、ZINCデータベースの全網羅的探索に比べて、抗生物質様の分子をより合成しやすいものとして特定する。

ABSTRACT

De novo molecule generation often results in chemically unfeasible molecules. A natural idea to mitigate this problem is to bias the search process towards more easily synthesizable molecules using a proxy for synthetic accessibility. However, using currently available proxies still results in highly unrealistic compounds. We investigate the feasibility of training deep graph neural networks to approximate the outputs of a retrosynthesis planning software, and their use to bias the search process. We evaluate our method on a benchmark involving searching for drug-like molecules with antibiotic properties. Compared to enumerating over five million existing molecules from the ZINC database, our approach finds molecules predicted to be more likely to be antibiotics while maintaining good drug-like properties and being easily synthesizable. Importantly, our deep neural network can successfully filter out hard to synthesize molecules while achieving a $10^5$ times speed-up over using the retrosynthesis planning software.

研究の動機と目的

• デノボ薬物設計における化学的に不適切な分子の生成という課題に対処するため、合成可能性の代理指標を導入すること。
• 反応経路計画を監視信号として活用することで、生成された分子の現実性を向上させること。
• 複雑な反応経路計画ソフトウェアの出力を近似する深層学習モデルを構築すること。
• 抗生物質活性など望ましい特性を持つ薬物様分子の探索を効率的に行いながら、合成の容易さを保証すること。
• 生成プロセス中に計算コストの高い反応経路計画ツールに依存するのを減らし、高速で学習された代替モデルに置き換えること。

提案手法

• グラフニューラルネットワーク（GNN）を訓練し、分子の逆反応変換、すなわちその可能性のある前駆体を生成することを予測する。
• メッセージパッシングアーキテクチャを用いて分子グラフを符号化し、逆反応解離に適した反応テンプレートを予測する。
• 訓練データは、特定の分子群に対して反応経路計画ソフトウェアを適用することで生成され、ターゲット分子とその前駆体の入出力ペアが作成される。
• 予測された反応経路と実際の経路との差を最小化するように、微分可能な損失関数を用いてGNNをファインチューニングする。
• 生成プロセスでは、モデルを用いて候補分子をフィルタリングし、合成が困難と予測されるものを除外する。
• 本手法はデノボ生成パイプラインと統合され、合成可能性が高く望ましい薬物様性質を持つ分子への探索を偏らせる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 反応経路計画ソフトウェアの出力を近似できる深層グラフニューラルネットワークは、実際に有効に訓練可能か？
• RQ2 このような代替モデルは、デノボ薬物設計における合成可能分子の生成を著しく高速化できるか？
• RQ3 GNNをフィルタとして用いることで、既存のデータベースの全網羅的探索に比べ、生成された分子の合成可能性が向上するか？
• RQ4 合成可能性を向上させつつ、どの程度薬物様性を維持できるか？
• RQ5 本モデルは、既存のデータベースに存在しない新しい抗生物質様分子を発見できるか？

主な発見

• RetroGNNモデルは、分子生成時の元の反応経路計画ソフトウェアに比べ、10^5倍の高速化を達成した。
• 本モデルは、合成が困難と予測される分子を効果的に除外し、生成化合物の合成可能性を向上させた。
• ZINCデータベースの500万個の分子を全網羅的に探索するのと比較して、RetroGNNは抗生物質様の性質を有すると予測される分子を特定した。
• 生成された分子は、適切な分子量やlogPを維持している一方で、より合成しやすい性質を有していた。
• GNNベースの近似は、元の反応経路計画ソフトウェアとの高い忠実度を保ち、化学的関連性を著しく損なわず、信頼できるフィルタリングを可能にした。
• 本手法は、合成可能で薬物様性の高い分子に強く偏った化学空間の探索を効率的に行うことができ、スピードと品質の両面でブルートフォースな全網羅的探索を上回った。