[論文レビュー] Revealing missing parts of the interactome

Ryan W. Solava, Tijana Milenković|arXiv (Cornell University)|Jul 12, 2013

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 37被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、トポロジーに敏感なリンク予測（LP）手法を新たに導入し、トポロジー的類似性と拡張共有近傍を組み合わせることで、タンパク質-タンパク質相互作用（PPI）ネットワークのノイズ除去を改善する。重み付きグラフレットとエッジ位置解析を活用することで、提案手法は既存のLP指標を上回り、元のネットワークの再構築、遺伝子オントロジー（GO）の強調、外部データにおける予測相互作用の妥当性検証において優れた生物学的整合性を示し、ノイズ除去されたPPIネットワークにおける優れた生物学的正確性を実証している。

ABSTRACT

Protein interaction networks (PINs) are often used to "learn" new biological function from their topology. Since current PINs are noisy, their computational de-noising via link prediction (LP) could improve the learning accuracy. LP uses the existing PIN topology to predict missing and spurious links. Many of existing LP methods rely on shared immediate neighborhoods of the nodes to be linked. As such, they have limitations. Thus, in order to comprehensively study what are the topological properties of nodes in PINs that dictate whether the nodes should be linked, we had to introduce novel sensitive LP measures that overcome the limitations of the existing methods. We systematically evaluate the new and existing LP measures by introducing "synthetic" noise to PINs and measuring how well the different measures reconstruct the original PINs. Our main findings are: 1) LP measures that favor nodes which are both "topologically similar" and have large shared extended neighborhoods are superior; 2) using more network topology often though not always improves LP accuracy; and 3) our new LP measures are superior to the existing measures. After evaluating the different methods, we use them to de-noise PINs. Importantly, we manage to improve biological correctness of the PINs by de-noising them, with respect to "enrichment" of the predicted interactions in Gene Ontology terms. Furthermore, we validate a statistically significant portion of the predicted interactions in independent, external PIN data sources. Software executables are freely available upon request.

研究の動機と目的

• 既存のリンク予測（LP）手法が直接の共有近傍に依存するため、より深いネットワークトポロジーを捉えられていないという限界に対処すること。
• ノード間のトポロジー的類似性とその拡張共有近傍のサイズを統合した新たなLP指標を開発し、予測精度を向上させること。
• より多くのネットワークトポロジーを組み込むことでLPの精度が向上するか、およびノード間のトポロジー的類似性がリンク予測に顕著な影響を及ぼすかを評価すること。
• AP/MS、Y2H、HCなどの現在のノイズの多いPPIネットワークを、新規および既存のLP手法を用いてノイズ除去し、生物学的関連性を向上させること。
• 遺伝子オントロジー（GO）の強調とBioGRIDなどの外部PPIデータベースを用いた予測相互作用の生物学的妥当性を検証すること。

提案手法

• サイズ3〜5の重み付きグラフレットを用い、衰減パラメータαを用いて近接接続を強調することで、ノード間の共有拡張近傍に基づくトポロジー的類似性の新規測定法を提案。
• 潜在的エッジのネットワーク的役割を捉えるために、ノードペアが共有する部分グラフ（グラフレット）の数を数える新規エッジ位置測定法を導入。
• 距離に応じて重みが減少する（α = 0.4–0.8）重み付きグラフレットを用いてノード類似度を計算し、より深いネットワーク構造への感受性を確保。
• 実際のPPIネットワークに合成ノイズを導入し、AUROCと精度-再現率を用いて再構築精度を測定する体系的評価フレームワークを採用。
• 元のネットワークサイズに一致させるために、予測エッジの上位k%（k ≈ 1–2%）を選択することでPPIネットワークのノイズ除去を実施し、公平な比較を確保。
• 遺伝子オントロジー（GO）の強調と、予測された新規エッジをBioGRIDデータベースと照合することで、ノイズ除去ネットワークの妥当性を検証。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 トポロジー的類似性と拡張共有近傍の両方を考慮するLP手法は、直接の近傍に依存する手法よりも優れた性能を示すか？
• RQ2 ネットワークトポロジーの組み込み量を増やすことで、PPIネットワークにおけるリンク予測の精度は向上するか？
• RQ3 ノード間のトポロジー的類似性は、共有近傍のサイズとは独立して相互作用予測の有意な予測子となるか？
• RQ4 部分グラフ参加度を定量化する新規エッジ位置測定法は、標準的な近傍ベースの指標を上回るLP性能を実現するか？
• RQ5 ノイズ除去されたPPIネットワークは、遺伝子オントロジーの強調と外部検証を用いて、どの程度生物学的正確性が向上しているか？

主な発見

• トポロジー的類似性と大きな共有拡張近傍を組み合わせたLP指標は、従来手法を著しく上回り、特にノイズの多いPPIネットワークの再構築において顕著な優位性を示す。
• α = 0.8で3〜5ノードの重み付きグラフレットを用いた提案されたグラフレットベースの手法が、最高のAUROCとFスコアを達成し、すべての既存指標を上回った。
• 新規手法で生成されたノイズ除去ネットワークは、AP/MSおよびHCネットワークにおいて統計的に有意な遺伝子オントロジー（GO）の強調（p ≤ 10−100）を示し、生物学的正確性の向上を確認した。
• 新規手法は、JCを除くすべての既存手法を上回る新規予測エッジのBioGRIDでの妥当性率を達成し、p値は1×10−100未満であった。
• 強力な性能を示したが、JCやAAのような共有近傍ベースの手法は一部のネットワークでやや高い強調度を示したが、新規手法はデータセット全体でより一貫性のある性能を示した。
• インターセクション解析により、新規手法はSNやAAとより類似していることが判明し、すべての手法がDPよりも元のネットワークとの重なりが高かった。