[論文レビュー] Review of the mechanisms of SARS-CoV-2 evolution and transmission

Jiahui Chen, Rui Wang+1 more|PubMed|Sep 15, 2021

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 42被引用数 12

ひとこと要約

本論文は、SARS-CoV-2の進化の主な駆動要因として、感染力に基づく自然選択を特定し、RBDの452および501番目のアミノ酸残基における突然変異が、伝播能と免疫逃避能を顕著に向上させることを示している。さらに、[Y449S, N501Y] などの共挿変異を介した、ワクチン耐性を示す新たな伝播経路を同定し、これらの部位における突然変異の組み合わせが、元のSARS-CoV-2株に比べて10倍以上感染力が強い、かつ現在のワクチンや治療法に対して高い耐性を示す変異株を生じさせると予測している。

ABSTRACT

The mechanism of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) evolution and transmission is elusive and its understanding, a prerequisite to forecast emerging variants, is of paramount importance. SARS-CoV-2 evolution is driven by the mechanisms at molecular and organism scales and regulated by the transmission pathways at the population scale. In this review, we show that infectivity-based natural selection was discovered as the mechanism for SARS-CoV-2 evolution and transmission in July 2020. In April 2021, we proved beyond all doubt that such a natural selection via infectivity-based transmission pathway remained the sole mechanism for SARS-CoV-2 evolution. However, we reveal that antibody-disruptive co-mutations [Y449S, N501Y] on the spike protein receptor-binding domain (RBD) debuted as a new vaccine-resistant transmission pathway of viral evolution in highly vaccinated populations a few months ago. Over one year ago, we foresaw that mutations on RBD residues, 452 and 501, would "both have high chances to mutate into significantly more infectious COVID-19 strains". Mutations on these residues underpin prevailing SARS-CoV-2 variants Alpha, Beta, Gamma, Delta, Epsilon, Theta, Kappa, Lambda, and Mu at present and are expected to be vital to emerging variants in the future. We anticipate that viral evolution will combine RBD co-mutations at these two sites, creating future variants that are about ten times more infectious than the original SARS-CoV-2. Additionally, two complementary transmission pathways of viral evolution, i.e., infectivity and vaccine resistance will prolong our battle with COVID-19 for years. We predict that RBD co-mutation sets [A411S, L452R, T478K], [L452R, T478K, N501Y], [L452R, T478K, E484K, N501Y], [K417N, L452R, T478K], and [P384L, K417N, E484K, N501Y] will have a high chance to grow into dominating variants due to their high infectivity and/or strong ability to break through current vaccines, calling for the development of new vaccines and antibody therapies.

研究の動機と目的

• SARS-CoV-2の進化と伝播のメカニズムを、分子的・生物的・集団的スケールで同定すること。
• 特にワクチン接種済み集団においても、感染力に基づく自然選択がSARS-CoV-2の進化において唯一の経路であるかどうかを特定すること。
• 今後の変異株が伝播能と免疫逃避能を強化する可能性の高い、RBDにおける共挿変異セットを予測すること。
• 深層学習と結合自由エネルギー（BFE）モデリングを用いて、次世代ワクチンおよび治療法の設計のための予測フレームワークを提供すること。
• 177万件を超えるSARS-CoV-2ゲノムおよび抗体相互作用研究からの実世界のゲノムデータと実験データを用いて、予測の妥当性を検証すること。

提案手法

• RBD突然変異が引き起こす結合自由エネルギー（BFE）の変化をモデリングするため、深層学習と代数的トポロジーの統合。
• 506,768件のSARS-CoV-2ゲノム配列を分析し、突然変異頻度とBFEの相関関係を評価。
• 実験的デプスマテリューションスキャンデータを用いて、ACE2および抗体結合に対する予測されたBFE変化の妥当性を検証。
• 持続的ホモロジーと機械学習を応用し、高い感染力と免疫逃避潜在能力を示す共挿変異パターンを同定。
• L452RおよびN501Yなどの主要な突然変異について、予測されたBFE変化を、実験的IC50倍率変化およびルシフェラーゼアッセイデータと照合して妥当性を検証。
• リアルタイムでのゲノムおよびバイオフィジカルデータアクセスを可能にする、インタラクティブなウェブツール「Mutation Tracker」と「Mutation Analyzer」の開発。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 SARS-CoV-2の伝播を駆動する支配的進化メカニズムは何か。また、集団の免疫状態が異なる状況でもそのメカニズムは一貫しているか？
• RQ2 RBDの452および501番目のアミノ酸残基における突然変異が、ウイルスの感染力と免疫逃避にどのように影響するか。また、これにより、新たな変異株の出現を予測する力はどの程度か？
• RQ3 Y449S, N501Y などの共挿変異が、ワクチン接種率の高い集団において、SARS-CoV-2が新たなワクチン耐性伝播経路を進化させることを可能にするか？
• RQ4 感染力と免疫逃避能が強化されることで、支配的変異株として出現する可能性が最も高い特定のRBD共挿変異セットは何か？
• RQ5 予測された結合自由エネルギー変化が、ACE2および抗体相互作用に関する実験データとどの程度相関しているか？

主な発見

• 2021年4月に、感染力に基づく自然選択がSARS-CoV-2の唯一の進化メカニズムであることが確認され、偶然選択の確率は1.27 × 10^30分の1未満であった。
• 452および501番目のRBDアミノ酸残基における突然変異は、1年以上も前に感染力の顕著な上昇を予測しており、現在はアルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、ラムダ、ミューやその他の支配的変異株の中心的要因となっている。
• 共挿変異セット [Y449S, N501Y] は、ワクチン接種率の高い集団において、ワクチン耐性の主要な駆動要因として顕在し、新たな伝播経路を示している。
• 452および501番目の位置におけるRBD突然変異の組み合わせは、元のSARS-CoV-2株に比べておおよそ10倍の高い感染力を示す変異株を生成すると予測されている。
• 5つの共挿変異セット—[A411S, L452R, T478K]、[L452R, T478K, N501Y]、[L452R, T478K, E484K, N501Y]、[K417N, L452R, T478K]、[P384L, K417N, E484K, N501Y]—は、高い感染力と免疫逃避能を示すため、支配的変異株として出現する可能性が非常に高いと予測されている。
• L452RやN501Yなどの主要な突然変異について、予測されたBFE変化は、ルシフェラーゼアッセイおよびIC50倍率変化の実験データと高い相関を示しており、モデルの予測精度が裏付けられた。