[論文レビュー] Revisiting the Training of Logic Models of Protein Signaling Networks with a Formal Approach based on Answer Set Programming

Santiago Videla, Carito Guziołowski+5 more|arXiv (Cornell University)|Oct 2, 2012

Logic, Reasoning, and Knowledge参考文献 20被引用数 12

ひとこと要約

本論文は、CellNOptにおけるヒューリスティック最適化を置き換える宣言的で完全な探索を保証する形式的手法である Answer Set Programming (ASP) を用いて、タンパク質シグナル伝達ネットワークのブール論理モデルを学習する手法を提案する。ASPは、計算時間においてCellNOptを最大5桁の速度向上を達成し、すべての最適モデルを発見する。これは、シミュレートされたリン酸化プロテオミクスデータにおいて、優れた効率性、スケーラビリティ、完全性を示している。

ABSTRACT

A fundamental question in systems biology is the construction and training to data of mathematical models. Logic formalisms have become very popular to model signaling networks because their simplicity allows us to model large systems encompassing hundreds of proteins. An approach to train (Boolean) logic models to high-throughput phospho-proteomics data was recently introduced and solved using optimization heuristics based on stochastic methods. Here we demonstrate how this problem can be solved using Answer Set Programming (ASP), a declarative problem solving paradigm, in which a problem is encoded as a logical program such that its answer sets represent solutions to the problem. ASP has significant improvements over heuristic methods in terms of efficiency and scalability, it guarantees global optimality of solutions as well as provides a complete set of solutions. We illustrate the application of ASP with in silico cases based on realistic networks and data.

研究の動機と目的

• ブール論理モデルのヒューリスティックベースの学習におけるグローバル最適性の欠如とスケーラビリティの低さを解決すること。
• CellNOptにおける確率的最適化を、解空間の完全な探索を保証する形式的で宣言的なアプローチに置き換えること。
• Answer Set Programming (ASP) がリン酸化プロテオミクスデータに基づいて学習されたシグナル伝達ネットワークの、すべてのグローバルに最適な論理モデルを同定する能力を評価すること。
• リアルなシミュレーションベンチマーク上で、ASPの効率性、完全性、正確性をCellNOptの遺伝的アルゴリズムと比較すること。
• 最適モデルの全セットの生物学的意味性および部分的に最適でない解空間のトポロジーを調査すること。

提案手法

• 高スループットなリン酸化プロテオミクスデータへのブール論理モデルの学習という最適化問題を、Answer Set Programming (ASP) における論理プログラムとしてエンコードする。
• ASPは、事前知識ネットワーク (PKNs)、実験的観察、論理的一致性に基づく制約をエンコードし、すべての妥当なモデル設定を表現する。
• ASPソルバはすべてのアンサーセットを計算し、それらはすべてのデータおよび事前知識を満たすグローバルに最適な論理モデルに対応する。
• 本手法は、最新のオープンソースASPソルバ（例：clingo）を用い、複雑な制約とマルチ基準最適化を効率的に処理する。
• 本手法は、ヒト肝細胞シグナル伝達ネットワークから得られた240のシミュレートされたデータセットと、シミュレートされたリン酸化プロテオミクス測定値を用いて、CellNOptとベンチマーク比較された。
• 解の完全性と計算時間は、ネットワークサイズやデータの複雑さの変動に応じて、ASPの全解集合とCellNOptの確率的結果を比較することで評価された。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ASPのような形式的で宣言的なアプローチは、タンパク質シグナル伝達ネットワークの論理モデル学習において、ヒューリスティック最適化を上回ることができるか？
• RQ2 確率的手法と比較して、ASPは最小モデルのすべてを特定する段階で、グローバル最適性と完全性をどの程度保証するか？
• RQ3 ASPの計算時間は、データサイズおよびネットワーク複雑性の増加に伴い、CellNOptと比較してどの程度スケーリングするか？
• RQ4 解空間の複雑性が増加するにつれて、CellNOptのような確率的手法が最適解をすべて回復できない頻度はどの程度か？
• RQ5 単一の最良スコアのモデルに依存するのではなく、最適モデルの全セットを探索することには、どのような生物学的意味があるか？

主な発見

• ASPは240のシミュレート実験のうち202件（84％）ですべてのグローバルに最適なモデルを発見したが、CellNOptは4つ以上の最適モデルがあるケースの53％で、すべての最適解を回復できなかった。
• 単一の最小モデルがあるケースでは、CellNOptは95％の確率でそのモデルを回復したが、解の数が増加するにつれて性能が著しく低下した。
• ASPの計算時間は0.02〜0.15秒の範囲にあり、一方CellNOptは43分から2.7時間まで要した。これは、5桁の速度向上を示している。
• ASPは解空間全体を考慮することでグローバル最適性を保証するが、CellNOptは確率的探索のため、このような保証がない。
• 結果として、ASPは論理モデルの学習において、ヒューリスティック手法よりもはるかに効率的かつ信頼性が高いかつ、シグナル伝達ネットワークの学習に適していることが示された。
• 本研究は、単一の最良モデルに依存するのではなく、最適モデルの全セットを探索することで、生物学的により有益な知見が得られると示唆している。