[論文レビュー] Reviving the Two-state Markov Chain Approach (Technical Report)

Andrzej Mizera, Jun Pang+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 8, 2015

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 4被引用数 6

ひとこと要約

本稿は、大規模な確率的ブールネットワーク（PBN）における定常分布の近似に、2状態マルコフ連鎖アプローチを再活性化し、初期サンプルサイズに起因するバイアス問題を特定・是正する。広範な実験を通じて、本手法がSkartバッチ平均法を上回ることを示し、ヒト肝細幹細胞アポトーシスの91ノードPBNモデルの解析に成功。その結果、主要な制御ノードが長期的に顕著な影響を及ぼすことが判明した。

ABSTRACT

Probabilistic Boolean networks (PBNs) is a well-established computational framework for modelling biological systems. The steady-state dynamics of PBNs is of crucial importance in the study of such systems. However, for large PBNs, which often arise in systems biology, obtaining the steady-state distribution poses a significant challenge. In fact, statistical methods for steady-state approximation are the only viable means when dealing with large networks. In this paper, we revive the two-state Markov chain approach presented in the literature. We first identify a problem of generating biased results, due to the size of the initial sample with which the approach needs to start and we propose a few heuristics to avoid such a pitfall. Second, we conduct an extensive experimental comparison of the two-state Markov chain approach and another approach based on the Skart method and we show that statistically the two-state Markov chain has a better performance. Finally, we apply this approach to a large PBN model of apoptosis in hepatocytes.

研究の動機と目的

• システム生物学において一般的な大規模な確率的ブールネットワーク（PBN）における定常分布の計算という課題に取り組む。
• 理論的基盤は明確であるが、実用的になかなか活用されていない2状態マルコフ連鎖アプローチを再活性化し、改善する。
• 初期サンプルサイズの不適切さに起因する、元の2状態マルコフ連鎖手法におけるバイアスを同定し、是正する。
• 収束性と精度の観点から、2状態マルコフ連鎖アプローチとSkartバッチ平均法を実験的に比較する。
• ヒト肝細幹細胞におけるアポトーシスの現実的で大規模なPBNモデルに、改善された手法を適用し、生物学的妥当性を評価する。

提案手法

• Markov連鎖モンテカルロシミュレーションにおける収束推定に最初に提案されたRafteryとLewis（1992）の2状態マルコフ連鎖アプローチを採用する。
• 特に定常状態確率推定の文脈において、適切な初期サンプルサイズの選択を保証するための3つのヒューリスティクスを導入し、誤った結果を回避する。
• 合成的および生物学的PBNを用いた広範なシミュレーションを通じて、2状態マルコフ連鎖アプローチとSkartバッチ平均法を実装・比較する。
• l₁ノルムを用いて、ネットワークの定常状態分布に対する遺伝子の摂動の長期的感受性を定量化する。
• TNFおよびUV-Bの共刺激条件下での91ノードPBNモデルであるヒト肝細幹細胞アポトーシスモデルに、本手法を適用する。
• 統計的仮説検定を用いて、主要ノード（例：C3ap17、NF-κB）の共同定常状態分布に対する摂動の有意性を評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 高次元状態空間を持つ大規模PBNに対して、2状態マルコフ連鎖アプローチを効果的に再活性化・改善できるか？
• RQ2 初期サンプルサイズの不適切さに起因する、元の2状態マルコフ連鎖手法に生じる具体的なバイアスは何か？ そして、それらはどのように是正できるか？
• RQ3 収束精度と安定性という観点から、2状態マルコフ連鎖アプローチとSkartバッチ平均法の性能はどのように比較できるか？
• RQ4 特定の制御ノード（例：RIP-deubi）の恒久的なオン/オフ摂動が、大規模なアポトーシスネットワークにおける定常状態分布に及ぼす長期的影響は何か？
• RQ5 正確な定常状態計算が不可能な複雑な生物学的ネットワークにおいて、本手法は顕著でない制御的影響を信頼性高く検出できるか？

主な発見

• 2状態マルコフ連鎖アプローチは、ほとんどの実験的設定において、統計的性能の面でSkart法を上回っている。
• 元の2状態マルコフ連鎖手法は、初期サンプルサイズが小さすぎる場合にバイアスを示すが、提案されたヒューリスティクスによって是正されている。
• 91ノードのアポトーシスPBNモデルにおいて、RIP-deubiの摂動に対するco2の長期感受性は顕著であり、平均感受性はTNF & UV1条件下で0.2089、TNF & UV2条件下で0.2105であった。
• 本手法は、RIP-deubiとco2の相互作用が、C3ap17とNF-κBの共同分布を大きく変化させないまま、長期的ダイナミクスにおいて重要な役割を果たしていることを明確にした。
• 正確な定常状態計算が不可能な大規模PBNの信頼性あるスケーラブルな解析を可能にし、システムレベルの生物学的知見を支援する。
• 本研究は、最小限の構造的干渉を伴う文脈において、2状態マルコフ連鎖アプローチを複雑な制御ネットワークの定量的解析に用いることの妥当性を確認した。