[論文レビュー] Robust multiple comparisons against a control group with application in toxicology

Ludwig A. Hothorn, Felix M. Kluxen|arXiv (Cornell University)|May 6, 2019

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 15被引用数 7

ひとこと要約

本稿では、正規性や等分散性の仮定が満たされない状況、特に非正規分布、異分散性、混合尺度の終末変数が存在する場合に、古典的ダネット検定の代替としての最も妥当な変換（MLT）-ダネット検定を提案する。MLT-ダネット検定は、名目水準の第一種過誤率を維持し、多様なシミュレーション条件下で優れた検出力を見せる。これにより、オッズ比を共通の効果量として用いることで、異なる尺度の毒性学的終末変数を統合的に分析できる。

ABSTRACT

The Dunnett procedure compares several treatment or dose groups with a control group, while controlling the familywise error rate. When deviations from the normal distribution and heterogeneous variances occur, the nominal $α$ level may be violated, and power may be reduced. Various robust modifications are discussed, whereby the novel most likely transformation (MLT)-Dunnett version is recommended as almost always appropriate by means of a simulation study. The MLT-Dunnett is especially useful because it can jointly and comparably analyse differently scaled endpoints. Furthermore, a related multiple endpoints test is proposed using the odds ratio as a common effect size. With the statistical software R, the method is readily applicable using the CRAN libraries \verb|multcomp| and \verb|mlt|, real data can be easily analyzed.

研究の動機と目的

• 毒性学的および臨床研究において正規性や等分散性の仮定が満たされない状況における古典的ダネット検定の限界を解消すること。
• 連続的、二値的、右打ち切りなどの異なる尺度の終末変数を統合的に分析できる、統一的かつロバストな統計的手法の開発。
• 同時信頼区間および多重性補正済みp値との整合性を確保し、解釈性を高めるとともに規制ガイドラインに適合させる。
• 非パラメトリック法、Satterthwaite補正法、サンドイッチ推定法、M推定量法、およびMLTに基づく代替手法を含む、ダネット検定の複数のロバスト代替手法の評価と比較。
• 非臨床研究および臨床研究における実用的応用を想定し、CRANパッケージ multcomp、mlt、tram を用いたRベースの実装を提供すること。

提案手法

• 異なる尺度の終末変数の分散の安定化と正規性の向上を図るため、最も妥当な変換（MLT）を適用し、共通の検定フレームワークを実現する。
• multcomp Rパッケージを用いて、同時信頼区間（sCIs）および多重性補正済みp値を伴うmax-t多重対比検定を実施する。
• 連続的アウトカム・ロジスティック回帰（COLR）を用いて、混合終末変数全体に共通する効果量としてオッズ比を推定し、統合的推論を可能にする。
• 異分散性下での不偏分散推定にはサンドイッチ推定量とSatterthwaite近似を用い、自由度を適切に推定する。
• 各群ごとに尤度を最大化する最適な変換をMLTで推定し、歪度や不等分散に対するロバスト性を向上させる。
• MLTをダネットの手続きと統合し、コントロール群に対する多重比較に適した統一的でロバストな検定を構築する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 非正規性および異分散性下で、MLT-ダネット検定は古典的ダネット検定および他のロバストなダネット修正法と比較して、第一種過誤率および検出力の点でどの程度の性能を示すか？
• RQ2 MLT-ダネット手順は、毒性学的研究において、連続的、二値的、右打ち切りなどの複数の異なる尺度の終末変数を、統合的かつ公平に分析できるか？
• RQ3 正規性および分散の同質性に関する事前検定が、多重比較手順の妥当性および解釈可能性をどの程度損なうか？
• RQ4 オッズ比を共通の効果量として用いることで、混合尺度の終末変数における多重終末変数検定の文脈で、一貫性のある解釈がどのように可能になるか？
• RQ5 不均衡なサンプルサイズ、特にコントロール群のサンプルサイズが治療群を上回る状況下で、MLT-ダネット検定の性能はいかがなものか？

主な発見

• MLT-ダネット検定は、多様な分布的不満足状況下でも名目水準の第一種過誤率（α）を維持し、分散の不均一性および歪度に対してもロバストである。
• シミュレーション研究において、MLT-ダネット検定は、特に分散の不均一性が顕著で小標本サイズの状況下で、全テスト手順の中で最高の検出力を示した。
• 非パラメトリック法、Satterthwaite補正法、サンドイッチ推定法、M推定量法の代替手法と比較して、MLT-ダネット検定は検出力および誤差率制御の両面で優れていた。
• n₀ > nᵢ という不均衡設計下でも、MLT-ダネット検定は適切に標準化されていたが、他の手法（例：ダネット、Satterthwaite）は過剰に保守的または過度に包括的（liberal）になる傾向を示した。
• COLRを用いたオッズ比ベースの多重終末変数検定により、混合尺度の終末変数間で一貫性のある統合的推論が可能となり、生物学的解釈性が向上した。
• MLT-ダネット検定は、現実の毒性学的データ条件においても一貫した性能を示すロバスト性の高さから、「ほぼ常に適切」と推奨される。