[論文レビュー] Role of mitochondria and network connectivity in intercellular calcium oscillations

Irina V. Dokukina, Maria E. Gracheva+2 more|arXiv (Cornell University)|Sep 8, 2005

Optical Imaging and Spectroscopy Techniques被引用数 2

ひとこと要約

本研究は、連結された細胞のネットワークにおけるミトコンドリアカルシウム調節および細胞間カルシウムシグナリングを調査するための計算モデルを開発する。カルシウム波の伝播はイノシトール1,4,5-トリスホスファート（IP3）の拡散によって駆動され、隣接細胞間のオシレーションの同期化はカルシウムの拡散によって行われるが、ネットワークのトポロジーが信号ダイナミクスに顕著な影響を及ぼすことが示された。

ABSTRACT

Mitochondria are large-scale regulators of cytosolic calcium under normal cellular conditions. In this paper we model the complex behavior of mitochondrial calcium during the action of inositol 1,4,5-trisphosphate on a single cell and find results that are in good agreement with recent experimental studies. We also study the influence of the cellular network connectivity on intercellular signalling via gap junction diffusion. We include in our model the dependence of the junctional conductivity on the cytosolic calcium concentrations in adjacent cells. We consider three different mechanisms of calcium wave propagation through gap junctions: via calcium diffusion, inositol 1,4,5-trisphosphate diffusion, and both calcium and inositol 1,4,5-trisphosphate diffusion. We show that inositol 1,4,5-trisphosphate diffusion is the mechanism of calcium wave propagation and that calcium diffusion is the mechanism of synchronization of cytosolic calcium oscillations in adjacent cells. We also study the role of different topological configurations of cellular connectivity on these phenomena and show that within the context of the model different topological structures play an important role in calcium wave propagation.

研究の動機と目的

• 単一細胞におけるIP3誘導シグナリング中にミトコンドリアが細胞質カルシウム濃度をどのように調節するかを理解すること。
• ギャップジャンクションを介した細胞ネットワークの接続性が細胞間カルシウムシグナリングに与える影響を調査すること。
• カルシウム波の伝播およびオシレーションの同期化に寄与するカルシウムとIP3の拡散の相対的寄与度を特定すること。
• 細胞接続の異なるトポロジカル構成がカルシウム波伝播および同期化に与える影響を検討すること。

提案手法

• 細胞内カルシウムダイナミクスとミトコンドリアカルシウムの取り込み・放出を連携させた数学的モデルを構築する。
• 細胞間のギャップジャンクションを介した拡散を組み込み、接合部の伝導度を細胞質カルシウム濃度に依存させる。
• 細胞間シグナリングの3つのメカニズムをシミュレートする：Ca2+拡散のみ、IP3拡散のみ、および両者の併用。
• 数値シミュレーションを用いて、さまざまなネットワークトポロジーにおける波伝播およびオシレーション同期化を分析する。
• カルシウムユニフォーターおよびNa+/Ca2+アンタゴニストの既知のキネティック式を用いてミトコンドリアカルシウムの取り扱いをモデル化する。
• 異なる接続構造（例：直線状、リング状、ランダムネットワーク）における信号伝播速度および同期パターンを分析する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 単一細胞においてIP3シグナリングに応じてミトコンドリアは細胞質カルシウムダイナミクスをどのように調節するか？
• RQ2 カルシウム波を細胞ネットワーク全体に伝播させる主な可溶性メッセンジャーは、Ca2+かIP3のどちらか？
• RQ3 カルシウム拡散は隣接細胞間の細胞質カルシウムオシレーションの同期化にどのような役割を果たすか？
• RQ4 細胞接続のトポロジカル構造はカルシウム波伝播およびオシレーション同期化にどのように影響を与えるか？

主な発見

• モデルはIP3刺激下での実験的観察と整合するミトコンドリアカルシウムダイナミクスを再現し、生物学的妥当性が裏付けられた。
• IP3拡散が細胞ネットワーク全体にわたる長距離カルシウム波伝播の主なメカニズムである。
• カルシウム拡散は隣接細胞間の細胞質カルシウムオシレーションの同期化に不可欠である。
• 異なるネットワークトポロジーはカルシウム波伝播の速度および信頼性に顕著な影響を及ぼす。
• 細胞質カルシウムに応じて調節される接合部伝導度は、信号伝送を形作るフィードバックループを形成する。
• Ca2+とIP3の併用拡散は、単独での拡散よりもより強固で整合性のとれたシグナリングを実現する。