[論文レビュー] Sample Size Calculation for Active-Arm Trial with Counterfactual Incidence Based on Recency Assay

Fei Gao, David V. Glidden+2 more|arXiv (Cornell University)|Nov 2, 2020

HIV/AIDS Research and Interventions参考文献 12被引用数 10

ひとこと要約

本稿では、HIV予防ワクチン接種前（PrEP）のための新規ワンアームアクティブコントロール試験デザインを提案し、PrEP未経験者のコhortにおけるレーシャンティアッセイを用いて、反事後的プラセボ発症率を推定する。HIV感染期間のラボマーカーを活用することで、同時比較ランダム化コントロール群を必要としない非劣性試験のサンプルサイズとパワー計算が可能となり、高効果なPrEPのため、大規模アクティブコントロール試験が実用的でない場合の実行可能な代替手段を提供する。

ABSTRACT

The past decade has seen tremendous progress in the development of biomedical agents that are effective as pre-exposure prophylaxis (PrEP) for HIV prevention. To expand the choice of products and delivery methods, new medications and delivery methods are under development. Future trials of non-inferiority, given the high efficacy of ARV-based PrEP products as they become current or future standard of care, would require a large number of participants and long follow-up time that may not be feasible. This motivates the construction of a counterfactual estimate that approximates incidence for a randomized concurrent control group receiving no PrEP. We propose an approach that is to enroll a cohort of prospective PrEP users and augment screening for HIV with laboratory markers of duration of HIV infection to indicate recent infections. We discuss the assumptions under which these data would yield an estimate of the counterfactual HIV incidence and develop sample size and power calculations for comparisons to incidence observed on an investigational PrEP agent.

研究の動機と目的

• 高効果なPrEP薬剤のための大規模アクティブコントロール非劣性試験の実施可能性の課題に対処すること。
• 前もってプロスペクティブに収集されたPrEP未経験者のコhortにおいて、レーシャンティアッセイを用いて反事後的プラセボHIV発症率を推定する手法を開発すること。
• 研究対象PrEP薬剤と反事後的発症率推定値を比較するワンアーム試験のサンプルサイズとパワー計算を提供すること。
• 類似したHIVリスクと独立したスクリーニング参加を仮定した場合のアプローチの頑健性を評価すること。
• 現在の近似法を超えて、尤度ベースおよびベイズ的手法による発症率推定の改善を検討すること。

提案手法

• ベースライン（時刻0）でHIV陰性でPrEP未経験の参加者からなるコhortを用い、反事後的発症率を推定する。
• レーシャンティアッセイを用いてHIV陽性者を、スクリーニングのTか月以内に感染した（最近感染）とみなすか、長期感染と分類する。
• ベースラインでのHIV陽性者に占める最近感染例の割合から、反事後的発症率λ₀を推定する。
• 対数発症率推定値の分布に対する正規近似に基づく閉形式の式を用いて、サンプルサイズとパワーを導出する。
• レーシャンティアッセイによる発症率推定値（λ̂₀）とアクティブコントロール群の発症率推定値（λ̂₁）の漸近的独立性に依存する。
• より正確な設計評価のため、閉形式計算の代替としてシミュレーションベースのアプローチを検討する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 PrEP未経験コhortからのレーシャンティアッセイデータは、反事後的プラセボHIV発症率を信頼できる推定値として提供できるか？
• RQ2 研究対象PrEP薬剤と反事後的発症率推定値を比較するワンアーム試験において、所望のパワーを達成するためのサンプルサイズはどの程度か？
• RQ3 HIVリスクの均一性とスクリーニング参加の独立性に関する仮定が、反事後的推定値の妥当性にどのように影響するか？
• RQ4 レーシャンティアッセイの誤分類バイアスが、発症率推定値およびパワーにどの程度影響を及えるか？
• RQ5 レーシャンティウィンドウ（T）の選択が、反事後的発症率推定値の精度と妥当性にどのように影響するか？

主な発見

• 提案手法により、レーシャンティアッセイデータを用いて反事後的プラセボ発症率を推定することで、ワンアームPrEP試験のサンプルサイズとパワー計算が可能になる。
• Kassanjeeら（2012）が提唱したレーシャンティベース発症率推定器が、ベースラインで最近感染と特定されたHIV陽性者からλ₀を推定する基盤を形成する。
• λ̂₀とλ̂₁の漸近的独立性により、正規近似に基づく閉形式のサンプルサイズ式が可能となり、実効的パワーは名目レベルに近く達成される。
• この手法は、レーシャンティコホートとアクティブコントロール群参加者との間でHIVリスク分布が類似している場合に最も有効である。
• レーシャンティアッセイの誤分類率は、サンプルサイズを増やしても低減できない変動要因であり、正確な誤差率推定が不可欠である。
• このアプローチは、PrEP群と非PrEP群の間で発症率に顕著な差が予想される高効果なPrEP薬剤の評価に最も適している。