[論文レビュー] Sample size calculations for n-of-1 trials

Jiabei Yang, Jon A. Steingrimsson+1 more|arXiv (Cornell University)|Oct 18, 2021

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 17被引用数 6

ひとこと要約

本稿では、多層モデルを用いて集団平均効果と個別効果の両方を推定する、n-of-1試験のシリーズにおけるサンプルサイズを計算する包括的な手法を提示する。パワーと標準誤差のための公式を導出し、パワーを最優先にした後、精度を最適化する順序で逐次的設計選択を推奨し、実用的な使用を目的としてR Shinyアプリで実装している。

ABSTRACT

N-of-1 trials, single participant trials in which multiple treatments are sequentially randomized over the study period, can give direct estimates of individual-specific treatment effects. Combining n-of-1 trials gives extra information for estimating the population average treatment effect compared with randomized controlled trials and increases precision for individual-specific treatment effect estimates. In this paper, we present a procedure for designing n-of-1 trials. We formally define the design components for determining the sample size of a series of n-of-1 trials, present models for analyzing these trials and use them to derive the sample size formula for estimating the population average treatment effect and the standard error of the individual-specific treatment effect estimates. We recommend first finding the possible designs that will satisfy the power requirement for estimating the population average treatment effect and then, if of interest, finalizing the design to also satisfy the standard error requirements for the individual-specific treatment effect estimates. The procedure is implemented and illustrated in the paper and through a Shiny app.

研究の動機と目的

• 治療効果の異質性が存在する状況において、n-of-1試験のシリーズにおける形式的なサンプルサイズ手順の不足に対処すること。
• 集団平均効果を推定するための十分なパワーを確保する設計フレームワークを開発すること。
• 個別効果推定に必要な精度要件を満たす場合にそれを統合すること。
• 研究者が統計モデルとソフトウェアを用いてn-of-1試験のシリーズを計画できる、実用的で実装可能な手法を提供すること。
• 単一試験や固定順序にとどまらない、柔軟な複数の順序・複数期間設計へ、既存のサンプルサイズ手法を拡張すること。

提案手法

• n-of-1試験における繰り返し測定から、集団平均効果と個別効果を同時に推定する多層モデルを用いる。
• 主な設計要因を定義する：治療順序、各順序の参加者数、各治療期間における測定回数。
• 集団効果推定のための統計的パワーと、個別効果推定のための標準誤差に基づいてサンプルサイズの公式を導出する。
• 2段階の設計戦略を採用する：まずパワー要件を満たす設計を選択し、必要に応じて精度（標準誤差）基準に合わせて最適化する。
• 事前知識または推定値から得られる分散成分を用いて、正規理論に基づき必要なサンプルサイズを計算する。
• R Shinyウェブアプリケーションを用いて、対話的なサンプルサイズ計画と設計の探索を実装する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 n-of-1試験のシリーズにおいて、集団平均効果を推定するのに十分なパワーを得るためには、どの程度のサンプルサイズが必要か？
• RQ2 個別効果推定の精度（低標準誤差）を確保するように設計を最適化するにはどうすればよいか？
• RQ3 どの順序・参加者数・測定回数の組み合わせが、パワーと精度の両方の要件を満たすか？
• RQ4 治療期間数、順序数、繰り返し測定回数の変動が統計的効率にどのように影響するか？
• RQ5 設計の柔軟性が、n-of-1試験のシリーズにおける治療効果推定の効率性と正確性に与える影響は何か？

主な発見

• 提案手法により、集団レベルのパワーと個別レベルの精度の両方に正式に結びついたn-of-1試験のシリーズ設計が体系的に行えるようになった。
• パワー要件を満たしてから標準誤差基準に合わせて最適化する2段階設計戦略は、最適設計への実用的で効率的な道筋を提供する。
• 本手法は、複数の順序、変動する治療期間数、および各期間における繰り返し測定を考慮でき、設計の柔軟性を高めている。
• シミュレーション結果とShinyアプリの両方から、統計的性質が明確な、効率的でデータドリブンなn-of-1試験のシリーズ計画が可能であることが示された。
• 繰り返し測定と参加者間での情報の共有を活用することで、従来のRCTや単一n-of-1試験に比べ、推定の効率性が向上する。
• 本手法は、複数の治療、離散的アウトカム、洗浄期間による残留効果などのより複雑な状況へも拡張可能である。