[論文レビュー] Scalable HPC and AI Infrastructure for COVID-19 Therapeutics

Hyungro Lee, André Merzky+16 more|arXiv (Cornell University)|Oct 20, 2020

Scientific Computing and Data Management参考文献 19被引用数 6

ひとこと要約

本論文は、物理学ベースのシミュレーション、機械学習、強化サンプリング手法を統合したスケーラブルで高性能なコンピューティング（HPC）および人工知能（AI）インフラを提示し、SARS-CoV-2のインシリコ薬物発見を加速する。このフレームワークにより、42億個を超える分子のスクリーニングが可能となり、1,000個を超える実験的に検証された候補化合物が同定され、米国および欧州のマルチペタフロップHPCプラットフォームを活用して数十個が臨床前試験段階に進展した。

ABSTRACT

COVID-19 has claimed more 1 million lives and resulted in over 40 million infections. There is an urgent need to identify drugs that can inhibit SARS-CoV-2. In response, the DOE recently established the Medical Therapeutics project as part of the National Virtual Biotechnology Laboratory, and tasked it with creating the computational infrastructure and methods necessary to advance therapeutics development. We discuss innovations in computational infrastructure and methods that are accelerating and advancing drug design. Specifically, we describe several methods that integrate artificial intelligence and simulation-based approaches, and the design of computational infrastructure to support these methods at scale. We discuss their implementation and characterize their performance, and highlight science advances that these capabilities have enabled.

研究の動機と目的

• COVID-19に対抗するための迅速かつ大規模なインシリコ薬物発見の緊急的なニーズに対応する。
• 膨大な化学空間（約10^68化合物）を探索するにあたり、計算的に解けない問題を克服する。
• マルチスケールでマルチメソッドなワークフローを支援するためのスケーラブルで多様なHPCおよびAIインフラを開発する。
• 物理学ベースのシミュレーションと機械学習を統合し、リード化合物選定の精度と効率を向上させる。
• 米国および国際的なスーパーコンピュータ施設を横断する持続的でミッション指向の計算キャンペーンを可能にする。

提案手法

• SARS-CoV-2タンパク質標的の複数のコンformational状態におけるリガンド結合を評価するために、アンサンブルドッキングを採用する。
• 粗いスケール（ESMACS-CG）および細かいスケール（ESMACS-FG）の自由エネルギー推定を用いて、結合親和定数の予測を精緻化する。
• 機械学習駆動の強化サンプリングを統合し、コンformationalサンプリングの速度を向上させるとともに、結合エネルギーの精度を向上させる。
• 19の化合物変換における相対結合自由エネルギー変化（ΔΔG）を計算することで、リード化合物最適化にTIES（Thermodynamic Integration with Enhanced Sampling）を適用する。
• TACC Frontera、ANL Theta、ORNL Summit、LRZ SuperMUC-NG、その他のプラットフォームを横断する、異種のワークフローを調整するためにRADICAL-Cybertoolsミドルウェアを活用する。
• 抽象化とハイパフォーマンスコンピューティングワークロードを統合し、MPIベースのシミュレーションおよびスケールにおけるAI推論を高スループットで管理する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 HPCとAIをどのように統合することで、SARS-CoV-2治療薬のスケールに応じた発見を加速できるか？
• RQ2 薬物発見における多様で異種的かつ高スループットなワークフローを支援するには、どのような計算インfraストラクチャが必要か？
• RQ3 機械学習の代理モデルは、バーチャルスクリーニングにおける物理学ベースの自由エネルギー計算の効率をどの程度向上させられるか？
• RQ4 マルチスケールシミュレーション手法（例：ESMACS、TIES）は、SARS-CoV-2標的に対する高親和性リガンドの同定および最適化にどの程度効果的か？
• RQ5 統一的でスケーラブルなインフラは、複数の国際的なHPCプラットフォームにまたがる持続的でミッション指向の計算キャンペーンを可能にするか？

主な発見

• インフラは、十数体のSARS-CoV-2薬物標的に対して42億個を超える分子のスクリーニングを可能にした。
• 1,000個を超える化合物が同定され、実験的に検証された。そのうち数十個が高度な試験段階に進展した。
• このキャンペーンは、TACC Frontera、ANL Theta、ORNL Summit、LRZ SuperMUC-NGを含む異種のHPCプラットフォームで数百万ノード時間の計算リソースを消費した。
• ESMACS-FGは高親和性バインダーの効果的なフィルタリングに成功し、化合物1625はドッキングと自由エネルギー計算の両方で強い結合親和性を示した。
• TIES解析の結果、19の化合物変換のうち12つが不利な結合親和性変化（ΔΔG > +1 kcal/mol）を示した一方、残りの7つは有意な変化がなかった。
• ドッキングスコア（ChemGauss4）とESMACS-FGの結合自由エネルギーの間には全体的に相関が低かったが、ESMACS-FGは高親和性化合物の効果的なフィルタリングに成功しており、高精度なフィルタとしての有効性を示した。