[論文レビュー] Searching for a source of difference in Gaussian graphical models

Vera Djordjilović, Monica Chiogna|arXiv (Cornell University)|Nov 6, 2018

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 21被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、分解可能グラフを用いたガウス graphical モデルにおいて、2つの分布の差を引き起こす最小のシード集合（変数）を線形時間で特定する手法を提案する。強いメタマルコフモデルの枠組みにおいて、クリークごとの条件付き独立性をテストすることで、すべての分布差を説明するグラフィカルシード集合を推定する。白血病遺伝子ネットワークへの応用例では、BCR、ABL、および第3の遺伝子が摂動の原因として同定された。

ABSTRACT

In this work, we look at a two-sample problem within the framework of Gaussian graphical models. When the global hypothesis of equality of two distributions is rejected, the interest is usually in localizing the source of difference. Motivated by the idea that diseases can be seen as system perturbations, and by the need to distinguish between the origin of perturbation and components affected by the perturbation, we introduce the concept of a minimal seed set, and its graphical counterpart a graphical seed set. They intuitively consist of variables driving the difference between the two conditions. We propose a simple testing procedure, linear in the number of nodes, to estimate the graphical seed set from data, and study its finite sample behavior with a stimulation study. We illustrate our approach in the context of gene set analysis by means of a publicly available gene expression dataset.

研究の動機と目的

• 多変量データにおける摂動の真の原因を特定する際の周辺検定の限界に対処すること。
• ネットワーク伝播によって影響を受ける変数とは別に、差の主な原因（シード集合）を特定すること。
• 分解可能なガウス graphical モデルにおけるグラフィカルシード集合を推定する計算効率の高い線形時間手順を開発すること。
• 特に慢性びまい性白血病における疾患関連摂動の根本原因を同定することを目的とした遺伝子調節ネットワークへの応用。
• 二標本問題における単変量周辺検定の代替として、条件付きで同時分布に基づく手法を提供すること。

提案手法

• 本手法は、分解可能な無向グラフ上での強いメタマルコフモデルに基づくもので、条件付きパラメータの変動独立性を保証する。
• 分布の等質性に関するグローバルな帰無仮説を、グラフ内のクリークごとの局所的検定に分解する。
• 各クリークに対して、クリークの周囲の条件付き分布の等質性を、パーミュテーションに基づくp値を用いて検定し、家族全体の誤り率を制御する。
• すべての41個の固有の局所的仮説に対してmin-P法を適用し、グローバルな有意水準を決定する。
• 推定されたグラフィカルシード集合は、条件によって顕著に異なるクリークに属するノードから構成され、最小シード集合は部分集合の最小化により同定される。
• 分解可能なグラフのモジュラー構造を活用することで、尤度比検定をシード集合に依存するものに簡略化する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 グラフィカルモデルの枠組みにおいて、2つの多変量分布の差を引き起こす最小の変数集合を同定できるか？
• RQ2 ネットワーク化されたシステムにおいて、摂動の原因とその下流効果をどのように区別できるか？
• RQ3 高次元ガウス graphical モデルにおける差の原因を推定するための、計算的に効率的でスケーラブルな手法は何か？
• RQ4 条件付きで同時分布に基づくアプローチは、周辺検定に比べて真の摂動原因を検出する際にどの程度優れているか？
• RQ5 分解可能なグラフ全体にわたり複数の条件付き仮説を検定する際、誤り率をどのように制御できるか？

主な発見

• 2つのALL患者群における分布の等質性に関するグローバルな帰無仮説は棄却された（p値 = 2.06×10⁻¹¹）。
• 1,640回のパーミュテーションを用いたmin-P法により、局所的仮説検定の有意水準は2.4×10⁻³に決定された。
• 推定されたグラフィカルシード集合は{25, 613, 6776}であり、それぞれABL、BCR、および第3の遺伝子に対応し、2群間の差を完全に説明した。
• ネットワーク内の大多数の遺伝子（図4の白丸ノード）はシード集合に含まれず、差がシード集合を超えて伝播していないことが示された。
• 本手法は、摂動の原因を3つの主要な遺伝子に明確に局在化でき、慢性びまい性白血病におけるBCR/ABLの生物学的知見と整合的であった。
• 尤度比がシード集合にのみ依存することを示したことで、本手法の理論的基盤が確認された。