[論文レビュー] Sensitivity Analysis of Stoichiometric Networks: An Extension of Metabolic Control Analysis to Non-equilibrium Trajectories

Brian Ingalls, Herbert M. Sauro|ArXiv.org|Jun 20, 2002

Microbial Metabolic Engineering and Bioproduction参考文献 11被引用数 4

ひとこと要約

本稿は、ストイキオメトリックネットワークにおける非平衡状態・時間変動する軌道へ代謝制御解析（MCA）を拡張し、時間変動する感度係数を導出し、一般化された和定理および接続定理を任意の動的挙動（過渡状態や振動を含む）にまで拡張する。主な貢献は、定常状態でのみではなく、システムの時間的全遷移にわたる制御分布の体系的解析を可能にするフレームワークを提供することである。

ABSTRACT

A sensitivity analysis of general stoichiometric networks is considered. The results are presented as a generalization of Metabolic Control Analysis, which has been concerned primarily with system sensitivities at steady state. An expression for time-varying sensitivity coefficients is given, and the Summation and Connectivity Theorems are generalized. The results are compared to previous treatments. The analysis is accompanied by a discussion of the computation of the sensitivity coefficients and an application to a model of phototransduction.

研究の動機と目的

• 定常状態にとどまらないシステムの感度分析を可能とする、代謝制御解析（MCA）の一般化を目的とする。
• 時間依存パラメータおよび時間依存ダイナミクスを有するストイキオメトリックネットワークにおける、時間変動する感度係数を計算する形式的枠組みの構築を目的とする。
• MCAの核心的定理（和定理および接続定理）を、定常状態に限らず、任意の時刻で成り立たせるように拡張することを目的とする。
• 過渡状態や振動挙動が生物学的に重要な系（例：シグナル伝達）に適用可能な計算フレームワークの提供を目的とする。
• 光受容体反応の詳細なモデルを用いて手法を検証し、システム生物学分野における実用的有用性を示すこと。

提案手法

• パラメータおよび種分化濃度に関する系の速度ベクトルのヤコビアンを用いて、時間変動する感度係数を導出する。
• パラメータ摂動を系の動的方程式を介して伝搬させるために、合成関数の微分法則（連鎖律）を適用し、時間依存の感度関数を導出する。
• 保存モイティ分析を用いて簡略化された状態表現を導入し、独立成分から全種分化ベクトルを再構成するためのリンク行列を用いることで、計算を簡素化する。
• 和定理を一般化し、時間変動する感度係数に重み付けされた制御係数の和が時間的に一定であることを示す。
• 接続定理を時間変動ダイナミクスに拡張し、系の変数に対するパラメータの感度を、軌道に沿った種分化およびパラメータの制御係数の積として表現する。
• 演算子記法を用いて、時間依存関数に対する感度計算の作用を形式化し、体系的な導出および解釈を可能にする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 代謝制御解析は、定常状態でない系へどのように拡張可能か？
• RQ2 時間変動するパラメータを有するストイキオメトリックネットワークにおける時間変動感度係数の形態は何か？
• RQ3 MCAの和定理および接続定理は、任意の軌道に沿って、すべての時刻で成り立つように一般化可能か？
• RQ4 感度係数は、振動的または過渡的系においてどのように振る舞い、制御分布にどのような意味を持つのか？
• RQ5 本フレームワークは、光受容体反応のような複雑な非定常状態ダイナミクスを示す実際の生物学的系へ、どの程度適用可能か？

主な発見

• 和定理が、時間の各瞬間に成り立つように一般化され、時間変動する感度係数に重み付けされた制御係数の和が不変であることが保証された。
• 接続定理が時間変動ダイナミクスに拡張され、系の変数に対するパラメータの感度が、軌道に沿った種分化およびパラメータの制御係数の積として表現された。
• 速度ベクトルのヤコビアンを用いて、時間変動する感度係数が導出され、定常状態近似を越えた完全な動的感度解析が可能になった。
• フレームワークは光受容体反応モデルの解析に成功し、活性化率定数 $k_{Ga}$ の摂動が、$k_{PDE1}$ や $k_{Gd}$ の変化よりも電流応答に著しく強い影響を及ぼすことが示された。
• 分析により、$k_{Ga}$ の相対的摂動が、$k_{PDE1}$ や $k_{Gd}$ の同等の相対的変化よりも出力電流 $J$ に対してはるかに大きな応答を引き起こすことが判明し、ネットワーク内の主要制御点が特定された。
• 本手法は計算的に実行可能であり、過渡状態、定常状態への収束、持続的振動を含む多様なダイナミクスに適用可能であり、MCAの適用範囲が拡張された。