[論文レビュー] Sequence-based deep learning antibody design for in silico antibody affinity maturation

Yue Kang, Dawei Leng+2 more|arXiv (Cornell University)|Feb 21, 2021

Monoclonal and Polyclonal Antibodies Research参考文献 15被引用数 16

ひとこと要約

本研究では、3次元結晶構造を必要とせずアミノ酸配列のみを用いて結合親和性の変化を予測する、シーケンスベースのグラフニューラルネットワーク（Hag-Net）を提案する。このモデルは、向上した対象と弱まったバインダーを分類するタスクで高い精度（AUC 0.95）を達成し、従来のin-silico手法やLSTMベースのモデルを上回り、治療的抗体最適化に向けた計算効率とスケーラビリティに優れている。

ABSTRACT

Antibody therapeutics has been extensively studied in drug discovery and development within the past decades. One increasingly popular focus in the antibody discovery pipeline is the optimization step for therapeutic leads. Both traditional methods and in silico approaches aim to generate candidates with high binding affinity against specific target antigens. Traditional in vitro approaches use hybridoma or phage display for candidate selection, and surface plasmon resonance (SPR) for evaluation, while in silico computational approaches aim to reduce the high cost and improve efficiency by incorporating mathematical algorithms and computational processing power in the design process. In the present study, we investigated different graph-based designs for depicting antibody-antigen interactions in terms of antibody affinity prediction using deep learning techniques. While other in silico computations require experimentally determined crystal structures, our study took interest in the capability of sequence-based models for in silico antibody maturation. Our preliminary studies achieved satisfying prediction accuracy on binding affinities comparing to conventional approaches and other deep learning approaches. To further study the antibody-antigen binding specificity, and to simulate the optimization process in real-world scenario, we introduced pairwise prediction strategy. We performed analysis based on both baseline and pairwise prediction results. The resulting prediction and efficiency prove the feasibility and computational efficiency of sequence-based method to be adapted as a scalable industry practice.

研究の動機と目的

• 実験的に決定された3次元構造に依存しない、スケーラブルでシーケンスのみを用いた深層学習的手法を、in-silico抗体親和性マトゥレーションに開発すること。
• グラフベースのモデリングを用いて、抗体-抗原結合親和性に寄与する相互作用する接触（ICs）と非相互作用表面（NIS）の寄与を調査すること。
• 実際の治療的最適化シナリオにおける、シーケンスベースのモデルが結合親和性の変化を予測可能かどうかを評価すること。
• 予測精度と学習効率の観点から、グラフニューラルネットワーク（GNNs）を従来の機械学習手法や再帰型モデル（例：LSTM）と比較すること。
• 分布外データに対するモデルの汎化性能を評価し、抗体医薬開発における産業的応用の可能性を検討すること。

提案手法

• 空間ベースのGNNであるHag-Netのグラフニューラルネットワークアーキテクチャを採用し、隣接ノード表現の和集合およびマックスプーリングによる特徴の集約により、情報伝達を強化した。
• 抗体アミノ酸配列からグラフ表現を構築し、相互作用する接触（ICs）、非相互作用表面（NIS）、および内在的抗体特徴をノードおよびエッジ属性としてエンコードした。
• 抗体-抗原変異体1,101件の実験的ΔΔG値を含むAB-Bindデータセットを用いてモデルを学習した。
• 5分割交差検証および分布外評価を実施し、回帰（ΔΔGの予測）およびバイナリ分類（向上した対象 vs. 弱まったバインダー）の両方のタスクを実施した。
• 抗原特異的最適化をシミュレートするためにペアワイズ予測戦略を導入し、変異体とワイルドタイプ抗体ペアの比較を可能にした。
• 同じシーケンスデータおよびタスク設定を用いて、LSTMベースのベースラインモデルと比較し、モデルの性能と学習効率を評価した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 3次元構造データを必要としない、シーケンスオンativeな深層学習モデルが、抗体-抗原結合親和性変化を高い精度で予測可能か？
• RQ2 グラフベースのモデルにおいて、相互作用する接触（ICs）と非相互作用表面（NIS）の両者が結合親和性予測に果たす相対的寄与は何か？
• RQ3 AB-Bindデータセットにおいて、提案されたGNNベースの手法は、従来のin-silicoスコアリング関数やLSTMベースのモデルと比較して、どの程度優れているか？
• RQ4 特に新しいまたは未観測の抗体-抗原ペアに対して、モデルはどの程度分布外データに一般化可能か？
• RQ5 ペアワイズ予測戦略は、治療的リード最適化のための現実の抗体マトゥレーションワークフローを効果的にシミュレートできるか？

主な発見

• 提案されたHag-Netモデルは、向上した対象と弱まったバインダーのバイナリ分類タスクでAUC 0.95を達成し、従来のin-silico手法（AUC 0.89）を上回った。
• LSTMベースのベースラインと比較して、学習効率が優れ、収束が滑らかく、著しく高速な学習および予測時間を実現した。
• ペアワイズ予測戦略は、抗原特異的最適化を効果的にシミュレートでき、モデルのin-silicoマトゥレーションワークフローへの実現可能性を裏付けた。
• 分布外一般化性能が強く、未観測の抗体-抗原ペアに対しても頑健であることが示され、実世界応用の可能性を示した。
• ICsおよびNIS特徴の両方の組み込みが予測性能を著しく向上させ、結合親和性に寄与する長距離相互作用や非直接的相互作用の重要性を強調した。
• パラメータ数が多く、過学習のリスクがあるにもかかわらず、限られた学習データでも高い性能を維持したため、より大きなデータセットでのスケーラビリティの可能性が示唆された。