[論文レビュー] Set-Based Tests for Genetic Association Using the Generalized Berk-Jones Statistic

Ryan Sun, Xihong Lin|arXiv (Cornell University)|Oct 6, 2017

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 24被引用数 15

ひとこと要約

本稿では、遺伝子集合の関連解析のための一般化されたバーゲ・ジョーンズ（GBJ）検定を提案する。この手法は、バーゲ・ジョーンズ統計量を、集合内のSNP同士の相関を考慮するように拡張し、中程度のスパarsity下でも検出力の向上を実現する。本手法は要約統計量を用いた解析的p値計算を可能とし、さまざまな信号スパarsityおよびリカビリティ関係（LD）パターンにおいて、GHC や MinP と同様の既存手法を凌駕する性能を示す。

ABSTRACT

Studying the effects of groups of Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs), as in a gene, genetic pathway, or network, can provide novel insight into complex diseases, above that which can be gleaned from studying SNPs individually. Common challenges in set-based genetic association testing include weak effect sizes, correlation between SNPs in a SNP-set, and scarcity of signals, with single-SNP effects often ranging from extremely sparse to moderately sparse in number. Motivated by these challenges, we propose the Generalized Berk-Jones (GBJ) test for the association between a SNP-set and outcome. The GBJ extends the Berk-Jones (BJ) statistic by accounting for correlation among SNPs, and it provides advantages over the Generalized Higher Criticism (GHC) test when signals in a SNP-set are moderately sparse. We also provide an analytic p-value calculation procedure for SNP-sets of any finite size. Using this p-value calculation, we illustrate that the rejection region for GBJ can be described as a compromise of those for BJ and GHC. We develop an omnibus statistic as well, and we show that this omnibus test is robust to the degree of signal sparsity. An additional advantage of our method is the ability to conduct inference using individual SNP summary statistics from a genome-wide association study. We evaluate the finite sample performance of the GBJ though simulation studies and application to gene-level association analysis of breast cancer risk.

研究の動機と目的

• リカビリティ関係（LD）によってSNP同士が相関を持つ状況下で、信号がスパースな場合に発生する検出力の低さという課題に対処すること。
• SNP集合内のSNP同士の相関を考慮したバーゲ・ジョーンズ統計量の拡張により、有限標本下での性能を向上させること。
• 任意の有限サイズのSNP集合に適用可能な、GBJの解析的p値計算を確立することにより、要約統計量からの推論を可能とすること。
• 多様な信号スパarsityレベルおよび相関構造にわたって、頑健な検出力を維持するオムニバス検定を構築すること。
• 遺伝子レベルやパスウェイレベルのGWASで一般的に見られる中程度のスパarsity状況において、GHC や MinP や SKAT といった既存手法を凌駕する手法を提供すること。

提案手法

• GBJ検定は、SNP間の相関行列を組み込むことで、標準的なバーゲ・ジョーンズ統計量を変更し、LDに起因する従属性を補正する。
• SNP集合内のすべての可能な部分集合に対して最大の証拠を求めるsupremumベースの検定統計量を用い、スパース信号に対する感度を向上させる。
• 一般化されたカイ二乗分布近似を用いて解析的p値計算を導出し、パーミュテーションを必要としない正確な推論を可能にする。
• 相関構造下で有効な推論が可能となる、supremumベースのグローバル検定のクラスに一般化する。これにより、HC, GHC, BJ および類似統計量に対しても有効な推論が可能となる。
• GBJと他の統計量を組み合わせたオムニバス検定を構築し、未知の信号スパarsityおよび相関パターンに対しても頑健な検出力を維持する。
• GWASの個々のSNPの要約統計量を活用するため、生体ゲノムデータへのアクセスがなくても応用可能である。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 SNP集合内のSNP同士が相関を持つ状況下でも、バーゲ・ジョーンズ統計量を、高い検出力を維持できるように適応可能か？
• RQ2 遺伝子レベルのGWASで一般的な中程度のスパarsity状況において、GBJの性能はGHC や MinP よりも優れているか？
• RQ3 任意の相関構造下で、一般化されたバーゲ・ジョーンズ検定の解析的p値を導出可能か？
• RQ4 GBJに基づくオムニバス検定は、多様な信号スパarsityおよび相関レベルにおいても高い検出力を維持できるか？
• RQ5 GBJの棄却域は、BJとGHCの棄却域の妥協として解釈可能か？信号の位置にわたる感度のバランスを取っているか？

主な発見

• GBJは、元のBJが相関を考慮しないために検出力が低下する高LD状況下でも、標準的なバーゲ・ジョーンズ検定を上回る性能を示す。
• GBJの棄却域は、最も極端な統計量および中程度に極端な順序統計量の両方において、最適境界に非常に近い近似を示し、信号の位置にわたる感度のバランスを取っている。
• シミュレーションでは、中程度のスパarsity下でGBJはGHC や MinP よりも高い検出力を達成しており、信号がスパースかつ相関のない場合ではSKATを上回る。
• GBJに基づくオムニバス検定は、すべてのスパarsityレベルで頑健な検出力を維持しており、最悪の性能を示すことはないが、まれに最良の性能を示すこともない。
• CGEMS乳癌GWASデータへの応用では、GBJがテストされた手法の中で最も有意なp値をもたらし、強い実証的性能を示している。
• GBJの解析的p値計算は正確で計算効率が良く、要約統計量ベースのGWASにおける広範な利用を可能としている。