[論文レビュー] Sex Differences in Severity and Mortality Among Patients With COVID-19: Evidence from Pooled Literature Analysis and Insights from Integrated Bioinformatic Analysis

Xiyi Wei, Yu‐Tian Xiao+13 more|arXiv (Cornell University)|Mar 30, 2020

COVID-19 Clinical Research Studies参考文献 82被引用数 69

ひとこと要約

この研究はCOVID-19患者のメタ分析を実施し、男性が重症度と死亡率で高いことを示し、ACE2の調節が性差の根底にある可能性を示唆する男性受容体による生物情報学データを統合します。

ABSTRACT

Objective: To conduct a meta-analysis of current studies that examined sex differences in severity and mortality in patients with COVID-19, and identify potential mechanisms underpinning these differences. Methods: We performed a systematic review to collate data from observational studies examining associations of sex differences with clinical outcomes of COVID-19. PubMed, Web of Science and four preprint servers were searched for relevant studies. Data were extracted and analyzed using meta-analysis where possible, with summary data presented otherwise. Publicly available bulk RNA sequencing (RNA-seq), single-cell RNA sequencing (scRNA-seq), and chromatin immunoprecipitation sequencing (ChIP-seq) data were analyzed to explore the potential mechanisms underlying the observed association. Results: 39 studies met inclusion criteria, representing 77932 patients, of which 41510 (53.3%) were males. Men were at a markedly increased risk of developing severe cases compared with women. Furthermore, the pooled odds ratio (OR) of mortality for male group compared with the female group indicated significant higher mortality rate for male. Data from scRNA-seq suggest that men have a higher amount of ACE2-expressing pulmonary alveolar type II cells than women. Sex-based immunological differences exist. The expression of androgen receptor (AR) is positively correlated with ACE2, and there is evidence that AR may directly regulate the expression of ACE2. Conclusions: This meta-analysis detected an increased severity and mortality rate in the male populations with COVID-19, which might be attributable to the sex-based differences in cellular compositions and immunological microenvironments of the lung. The host cell receptor ACE2 is likely regulated by AR signaling pathway, which is identified as a potential target for prevention and treatment of SARS-Cov-2 infections in men.

研究の動機と目的

• 観察研究を横断的に対象としたCOVID-19の重症度と死亡率に性差が存在するかを評価する。
• 男性と女性の患者間のリスク差の大きさを定量化する。
• 生物情報学解析を用いて観察された性差の underlying 生物学的機序を示唆する。

提案手法

• 観察研究の性とCOVID-19アウトカムに関するPubMed, Web of Science, および4つのプレプリントサーバーの系統的検索。
• 可能な場合にはデータ抽出とメタ分析を実施。それが難しい場合は記述統合を実施。
• ACE2発現と性ホルモンに関連する機序を探るため、公開bulk RNA-seq、scRNA-seq、ChIP-seqデータセットを分析。
• アンドロゲン受容体シグナル伝達とACE2発現を関連付ける相関分析を実施。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 男性患者は女性患者と比較して COVID-19の重症化リスクが高いか。
• RQ2 COVID-19患者の間で男性の死亡率は女性より高いか。
• RQ3 観察された性差を説明し得る生物学的機序（例：ACE2発現パターン、ARシグナル）とは何か。

主な発見

• 男性は女性と比較して著しく高いリスクでCOVID-19の重症化を発現していた。
• 死亡率のプール推定オッズ比は男性で女性より有意に高かった。
• scRNA-seqデータは男性が女性よりACE2を発現する肺胞II型細胞を多く持つことを示唆している。
• 性差に基づく免疫学的差異が観察され、ARシグナル伝達はACE2発現と正の相関を示した。
• ARは直接ACE2発現を調節し得る可能性があり、アンドロゲン経路を予防と治療の潜在的ターゲットとして示唆している。