[論文レビュー] Simulating Organogenesis in COMSOL: Phase-Field Based Simulations of Embryonic Lung Branching Morphogenesis

Lucas Daniel Wittwer, Roberto Croce+2 more|arXiv (Cornell University)|Oct 28, 2016

Advanced Mathematical Modeling in Engineering被引用数 8

ひとこと要約

本稿では、ALE法の限界を克服するために、ドメインの成長と変形を暗黙的にモデル化することで、COMSOLを用いた3次元胚性肺分岐形態形成のためのフェーズフィールド法を提示している。反応拡散系のリガンド-受容体型チューリングメカニズムが、自己組織的成長制御を通じて現実的な分岐パターンを安定して生成できることを示しており、実験的成長場と一致している。

ABSTRACT

Organogenesis has been studied for decades, but fundamental questions regarding the control of growth and shape remain unsolved. We have recently shown that of all proposed mathematical models only ligand-receptor based Turing models successfully reproduce the experimentally determined growth fields of the embryonic lung and thus provide a mechanism for growth control during embryonic lung development. Turing models are based on at least two coupled non-linear reaction-diffusion equations. In case of the lung model, at least two distinct layers (mesenchyme and epithelium) need to be considered that express different components (ligand and receptor, respectively). The Arbitrary Lagrangian-Eulerian (ALE) method has previously been used to solve this Turing system on growing and deforming (branching) domains, where outgrowth occurs proportional to the strength of ligand-receptor signalling. However, the ALE method requires mesh deformations that eventually limit its use. Therefore, we incorporate the phase field method to simulate 3D embryonic lung branching with COMSOL.

研究の動機と目的

• 成長・変形する胚性組織のシミュレーションにおいて、任意ラグランジュ・オイラー（ALE）法のメッシュ変形の限界を克服すること。
• COMSOLにおいて3次元臓器形成、特に胚性肺分岐のためのフェーズフィールドアプローチを実装すること。
• リガンド-受容体に基づくチューリングモデルが、肺発生における実験的に観察された成長場を再現できるかを検証すること。
• リメッシュやメッシュ歪みの必要がないため、複雑な形態形成過程の長期的かつ安定したシミュレーションを可能にすること。

提案手法

• フェーズフィールド変数を用いて、進化する組織ドメインを暗黙的に表現し、上皮細胞と間葉組織を区別する。
• リガンドと受容体のダイナミクスを記述する、非線形な2つの結合反応拡散方程式系を用い、チューリングメカニズムに基づく。
• フェーズフィールド変数を反応拡散系に結合させ、局所的なシグナル強度に応じてドメイン成長が駆動されるようにする。
• 適応的時間刻みみの有限要素法を用いて、COMSOL Multiphysicsでモデルを実装する。
• 化学的シグナルと組織成長のフィードバックにより、時間経過とともにドメイン変形と分岐が自然に出現する。
• 明示的なメッシュ移動を避けることで、複雑な形態形成過程の安定した長期的シミュレーションが可能になる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 フェーズフィールド法は、メッシュ変形の問題が生じない3次元胚性肺分岐形態形成を効果的にシミュレートできるか？
• RQ2 フェーズフィールドドメイン成長に結合されたリガンド-受容体型チューリングモデルは、肺発生における実験的に観察された成長場を再現できるか？
• RQ3 長期的な形態形成シミュレーションにおいて、フェーズフィールド法はALE法と比較して安定性と計算可能性に優れているか？
• RQ4 ドメイン成長が暗黙的にモデル化された場合、反応拡散ダイナミクスから自己組織的分岐パターンが出現できるか？

主な発見

• フェーズフィールド法は、メッシュ歪みが生じない安定した長期的進化を伴い、3次元胚性肺分岐形態形成を効果的にシミュレートした。
• フェーズフィールドドメイン成長に結合されたリガンド-受容体型チューリングモデルは、肺における実験的に決定された成長場を再現した。
• リメッシュや明示的なドメイン追跡が不要なため、複雑な組織変形と分岐のシミュレーションが安定して可能になった。
• 結果から、チューリング型メカニズムが臓器形成期の成長制御の自己組織的基盤を提供できることを確認した。