[論文レビュー] Simulating Protein Conformations through Global Optimization

Antonio Mucherino, Onur Şeref+1 more|ArXiv.org|Nov 19, 2008

Protein Structure and Dynamics参考文献 23被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、最小限の構造的制約—凝集性、自己交差のないバックボーン、およびアルファヘリックス形成—に基づくグローバル最適化問題として定式化することで、タンパク質のコンformationをシミュレートする幾何的モデルを提案する。モンキーサーチメタヒューティックを用いることで、高品質なコンformationを効率的に生成でき、1v66 や 2cro といった実際のタンパク質と比較して、RMSD が 4.97Å まで低くなるものも得られた。これは、完全な物理的力場に依存しない単純な幾何的規則でも、生物学的に妥当な構造が得られることを示している。

ABSTRACT

Many researches have been working on the protein folding problem from more than half century. Protein folding is indeed one of the major unsolved problems in science. In this work, we discuss a model for the simulation of protein conformations. This simple model is based on the idea of imposing few geometric requirements on chains of atoms representing the backbone of a protein conformation. The model leads to the formulation of a global optimization problem, whose solutions correspond to conformations satisfying the desired requirements. The global optimization problem is solved by the recently proposed Monkey Search algorithm. The simplicity of the optimization problem and the effectiveness of the used meta-heuristic search allowed the simulation of a large set of high-quality conformations. We show that, even though only few geometric requirements are imposed, some of the simulated conformation results to be similar (in terms of RMSD) to conformations real proteins actually have in nature.

研究の動機と目的

• 複雑な物理的力場に依存しない、シンプルで幾何学的ベースのタンパク質コンformationのシミュレーションモデルの開発。
• コンformationシミュレーションを、主要な幾何的要件によって制約されたグローバル最適化問題として定式化すること。
• このような最小限のモデルが、自然界に存在するタンパク質構造に類似したコンformationを生成できるかどうかの評価。
• モンキーサーチアルゴリズムがタンパク質のコンformation空間を効率的に探索できるかどうかの実証。
• 幾何的制約が、従来のエネルギーベースのモデルとは対照的に、タンパク質構造予測において実用的な代替手段となり得るかの探求。

提案手法

• モデルは3つの核心的な幾何的要件を課す：バックボーンの凝集性、自己交差の禁止、アルファヘリックスセグメントの形成。
• 各要件をペナルティ関数に変換し、合計の目的関数をこれらの関数の重み付き和として定式化し、最小化する。
• グローバル最適化問題は、複雑でマルチモーダルな探索空間において効率的であることで知られるモンキーサーチメタヒューティックを用いて解く。
• 幾何的制約の重みを変化させることで、多様で妥当なコンformationを生成するため、コンformation空間を探索する。
• 固定長のタンパク質鎖と、二次構造の組成を仮定し、すべてのαタンパク質様フォールドに焦点を当てる。
• Cα原子のアライメント後に、実タンパク質とのコンformation類似度を、平均二乗偏差（RMSD）を用いて定量する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 少数の構造的制約に基づく最小限の幾何的モデルが、自然界に存在するタンパク質コンformationと類似した構造を生成できるか。
• RQ2 このような幾何的制約のもとで、モンキーサーチアルゴリズムがタンパク質のコンformation空間をどの程度効率的に探索できるか。
• RQ3 特に、詳細なエネルギー関数を用いない場合に、シミュレートされたコンformationと実タンパク質との間のRMSD値は、どのように比較されるか。
• RQ4 詳細なエネルギー関数が欠落している状態でも、幾何的最適化によって生物学的に意味のあるタンパク質構造が得られるか。
• RQ5 幾何的制約の数を増やすことで、シミュレートされたコンformationがネイティブに似たフォールドに収束するか。

主な発見

• 本モデルは、幾何的制約のみを用いても、合理的な時間内に多数の高品質なタンパク質コンformationを生成できた。
• 1つのシミュレートされたコンformationは、実タンパク質 1v66 に対してRMSD 4.97Åを達成し、強い構造的類似性を示した。
• 別のコンformationは 2cro に対してRMSD 5.36Åを示し、結果の生物学的妥当性をさらに裏付けた。
• モデルの単純さにもかかわらず、シミュレートされたコンformationは凝集的で、自己交差がなく、安定したアルファヘリックスセグメントを含んでいた。
• 結果から、詳細なエネルギー関数がなくても、幾何的性質そのものでタンパク質様フォールドの形成を導ける可能性が示された。
• モンキーサーチアルゴリズムは、グローバル最適化問題を効果的に解くことができ、コンformation空間の効率的探索を可能にした。