[論文レビュー] Simulating realistically complex comparative effectiveness studies with time-varying covariates and right-censored outcomes

Maria E. Montez‐Rath, Kristopher Kapphahn+4 more|arXiv (Cornell University)|Sep 28, 2017

Statistical Methods and Inference参考文献 10被引用数 3

ひとこと要約

本論文は、時間に応じて変化する共変量、右側打ち切り結果、および相関のある混合型変数（連続、二値、多値）を伴う、現実的な比較的有効性研究のデータを生成する柔軟でRベースのシミュレーションフレームワークを提示する。この手法は、従来の方法を拡張し、被験者内相関と時間依存的曝撃をモデル化でき、複雑な縦断的設定における統計的手法およびパワー計算の正確な評価を可能にする。

ABSTRACT

Simulation studies are useful for evaluating and developing statistical methods for the analyses of complex problems. Performance of methods may be affected by multiple complexities present in real scenarios. Generating sufficiently realistic data for this purpose, however, can be challenging. Our study of the comparative effectiveness of HIV protocols on the risk of cardiovascular disease -- involving the longitudinal assessment of HIV patients -- is such an example. The correlation structure across covariates and within subjects over time must be considered as well as right-censoring of the outcome of interest, time to myocardial infarction. A challenge in simulating the covariates is to incorporate a joint distribution for variables of mixed type -- continuous, binary or polytomous. An additional challenge is incorporating within-subject correlation where some variables may vary over time and others may remain static. To address these issues, we extend the work of Demirtas and Doganay (2012). Identifying a model from which to simulate the right-censored outcome as a function of these covariates builds on work developed by Sylvestre and Abrahamowicz (2007). In this paper, we describe a cohesive and user-friendly approach accompanied by R code to simulate comparative effectiveness studies with right-censored outcomes that are functions of time-varying covariates.

研究の動機と目的

• 比較的有効性研究（CER）に見られるような、時間に応じて変化する共変量と右側打ち切り結果を含む、複雑な縦断的データ構造を現実的に再現するシミュレーション手法の開発。
• 連続、二値、多値の混合型変数をシミュレートする際、被験者内および被験者間の相関を保持しつつ、相関のある混合型変数を扱う課題に対処すること。
• CER研究に一般的に見られるような複雑なデータの複雑さのもとで、特に欠損データ処理のための統計的手法の正確な評価を可能にすること。
• 複数の時間に応じて変化する曝撃、曝撃の有病率の変動、およびクラスタ化された被験者レベルの相関を伴う研究におけるパワー計算を支援すること。
• 柔軟なCERシナリオのシミュレーションを可能にする、ユーザーフレンドリーでオープンソースのRツールの提供を通じて、メソドロジカルリサーチおよび研究設計を支援すること。

提案手法

• DemirtasとDoganay（2012）の手法を拡張し、コプーラベースのアプローチを用いて、混合変数タイプ（連続、二値、多値）の多変量相関データを生成する。
• 被験者固有のランダム効果を用いて、時間に応じて変化する共変量（例：BMI、ウイルス負荷）および時間に依存しない共変量（例：年齢、性別、人種）をモデル化し、被験者内相関を捉える。
• 比例ハザードモデル（コックス型）を用いて、時間的静的および時間に応じて変化する共変量を関数として含む、右側打ち切り時間-イベント結果（例：心筋梗塞）を生成する。
• ユーザーが指定した値が提供されていない場合に、被験者内および被験者間の分散をバランスさせるための分散調整メカニズムを実装する。
• スプレッドシートインターフェースを通じた柔軟なパrameter入力を組み込み、変数タイプ、相関、曝撃パターン、打ち切りメカニズムを指定可能にする。
• Shinyベースのインターフェース（開発中）を備えたRパッケージを提供し、シミュレーションシナリオのユーザーによるアクセスおよびカスタマイズを容易にする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 どのようにして、現実的な混合型共変量間の相関と時間に応じて変化する曝撃を伴う縦断的比較的有効性研究をシミュレートできるか？
• RQ2 右側打ち切り結果が存在する状況下で、被験者内相関と時間に応じて変化する共変量が、統計的手法のパフォーマンスに与える影響は何か？
• RQ3 曝撃有病率が、複数の時間に応じて変化する曝撃を伴う複雑なCER設定におけるハザード比を検出する統計的パワーに与える影響は何か？
• RQ4 標準の数式とは対照的に、シミュレーションベースのパワー計算は、複数の関連する曝撃を検出する確率をよりよく捉えられるか？
• RQ5 シミュレーションベースの手法は、縦断的CER研究における欠損データ処理戦略の評価をどの程度向上させられるか？

主な発見

• シミュレーションフレームワークは、現実の比較的有効性研究で観察されるような、相関のある混合型変数と時間に応じて変化する曝撃を含む複雑なデータ構造を成功裏に再現した。
• アルゴリズムは、シミュレートされたデータセット全体で、ターゲット相関行列と周辺分布を高い正確性と精度で再現した。
• 曝撃有病率が10％以上の場合、ハザード比1.5以上を検出するパワーが80％に達した。
• 5つの曝撃がアウトカムに関連していた場合、正確に3つを検出する確率はわずか34％にとどまり、複数の真の信号を同定する課題の深刻さが浮き彫りになった。
• stpower coxのような標準のパワー計算ツールは、クラスタリングされた時間に応じて変化する設定ではパワーを低く見積もっており、複数の曝撃を検出する確率を評価できないのに対し、本研究で提案するシミュレーション手法はそのような評価が可能である。
• シミュレーションベースの手法により、少なくとも1つまたはすべての関連する特徴の検出確率といった、従来の数式では実現不可能な包括的なメソドロジカルパフォーマンスの評価が可能になった。