[論文レビュー] Single-cell mutational burden distributions in birth-death processes

Christo Morison, Dudley Stark+1 more|arXiv (Cornell University)|Sep 12, 2023

Mathematical Biology Tumor Growth被引用数 4

ひとこと要約

本稿は、出生死滅過程におけるサイト周頻度スペクトル（SFS）、分裂分布（DD）、および単細胞変異負荷分布（MBD）の統合的解析を可能にする、新規の動的行列フレームワークを導入する。中立的進化下での期待値に関する再帰関係を導出することで、純出生モデルにおけるMBDの正確な表現式を提供し、死滅が含まれる場合には近似式を提示。その結果、MBDは主に分裂履歴の確率的変動に起因しており、分裂時の変異数のばらつきとは無関係であることが明らかになった。

ABSTRACT

Genetic mutations are footprints of tumour growth. While mutation data in bulk samples has been used to infer evolutionary parameters hard to measure in vivo, the advent of single-cell data has led to strong interest in the mutational burden distribution (MBD) among tumour cells. We introduce dynamical matrices and recurrence relations to integrate this single-cell MBD with known statistics, and derive new analytical expressions. Surprisingly, we find that the shape of the MBD is driven by cell lineage-level stochasticity rather than by the distribution of mutations in each cell division.

研究の動機と目的

• 腫瘍進化の文脈において、SFS、DD、MBD という主要な変異分布を統合的に分析するための数学的フレームワークを構築すること。
• 細胞死を伴う中立的進化下での単細胞変異負荷分布（MBD）に対する解析的表現式の欠如に応えること。
• MBD と DD 間の機構的関連を確立し、MBD がビニングとスケーリング手順を経て DD から再構成可能であることを示すこと。
• MBD の形状に寄与する要因として、分裂の確率的変動と変異数の確率的変動の相対的寄与度を定量化すること。
• 一般の出生死滅過程におけるすべての3つの分布（SFS、DD、MBD）の近似式を提示し、確率的シミュレーションによって検証すること。

提案手法

• 著者らは、出生死滅過程下での細胞系統樹の時間的変化をモデル化するため、動的行列を用い、マルコフ性を活用して再帰関係を導出する。
• 主要な方程式には、母関数およびモーメント生成関数技法を用いて導出された、SFS、DD、MBD の期待値に関する再帰関係が含まれる。
• MBD については、純出生（Yule）過程では正確な表現式を導出し、一般の出生死滅ダイナミクス下では漸近展開を用いて近似を行う。
• このフレームワークにより、一定の分裂あたりの変異率を仮定したもとで、DD から MBD への変換がヒストグラムベースのビニングとスケーリング手順によって可能となる。
• 確率的シミュレーションを用いて、非ゼロの死滅率下での解析的近似を検証する。
• 無限サイト近似を組み込み、中立的変異を仮定することで、系統の確率的ダイナミクスと変異蓄積のダイナミクスに焦点を当てる。

Figure 1 : (a) Discrete-time Markov chain description of the population size. (b) Growing binary tree representation of an example realisation of the birth-death process with mutations described in the main text, with birth probability $\beta=2/3$ , death probability $\delta=1/3$ , mutational mean $

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 出生死滅過程に中立的変異を伴う場合、単細胞変異負荷分布（MBD）をどのように解析的に導出できるか？
• RQ2 クローン性腫瘍進化において、分裂分布（DD）とMBDとの間にはどのような定量的関係があるか？
• RQ3 MBD の形状は、細胞分裂履歴の確率的変動と、分裂あたりの変異数の確率的変動のどちらに主に起因しているか？
• RQ4 MBD はDDから再構成可能か？その変換が成立する条件は何か？
• RQ5 出生率と死滅率は、期待されるMBDにどのように影響を与えるか？非ゼロの死滅率下で有効な近似は何か？

主な発見

• 本稿では、純出生（Yule）過程における単細胞変異負荷分布（MBD）の正確な解析的表現式を導出し、SFS および DD に関する既知の結果を確認した。
• 非ゼロの死滅率を伴う一般の出生死滅過程では、MBD について一階近似を提供し、期待される分裂回数に比例することを示した。
• MBD は、分裂履歴の確率的変動に起因しており、分裂あたりの変異数のばらつきとは無関係であることが、非ポisson的変異分布を用いたシミュレーションでも確認された。
• DD から MBD への変換手順が確立された：MBD を μ（分裂あたりの平均変異数）の幅をもつ区間にビニングし、μ 個の隣接するビンを合算することで、スケーリングにより DD が回復可能である。
• i 回の分裂を経た細胞における変異出現総数の期待値は、𝔼[C_i] ≈ 2μβ ∑_{i'=1}^{i+1} 1/𝔼[N_{i'}] で近似可能である。ここで β は出生率、N_i は時刻 i における期待集団サイズを表す。
• シミュレーションにより、平均 μ をもつさまざまな変異分布（一様、幾何分布など）下で、DD から MBD への変換が成立することが確認されたが、変異数が小さいまたは退化したサポート（例：デルタ分布）をとる場合には失敗した。

Figure 2 : The matrix framework described in the main text, where $i$ refers to the Markov step count (in this example, $i=12$ ). (a) The matrix $Y_{i}$ corresponding to the example realisation of the birth-death process depicted in Figure 1 b, where entry $(n,m)$ is $1$ if cell $n$ possesses mutati