[論文レビュー] SkipGNN: Predicting Molecular Interactions with Skip-Graph Networks

Kexin Huang, Cao Xiao+3 more|arXiv (Cornell University)|Apr 30, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 57被引用数 6

ひとこと要約

SkipGNN は、新しいスキップグラフ構築法と元のネットワークとの反復的融合を通じて、直接的および2次的（スキップ）類似性を統合することで、分子相互作用予測を向上させるグラフニューラルネットワークである。この手法は、薬物-薬物、薬物-標的、タンパク質-タンパク質、遺伝子-疾患相互作用ネットワークにおいて最先端の性能を達成しており、特にノイズが多く不完全な状況でも優れた性能を示す。

ABSTRACT

Molecular interaction networks are powerful resources for the discovery. They are increasingly used with machine learning methods to predict biologically meaningful interactions. While deep learning on graphs has dramatically advanced the prediction prowess, current graph neural network (GNN) methods are optimized for prediction on the basis of direct similarity between interacting nodes. In biological networks, however, similarity between nodes that do not directly interact has proved incredibly useful in the last decade across a variety of interaction networks. Here, we present SkipGNN, a graph neural network approach for the prediction of molecular interactions. SkipGNN predicts molecular interactions by not only aggregating information from direct interactions but also from second-order interactions, which we call skip similarity. In contrast to existing GNNs, SkipGNN receives neural messages from two-hop neighbors as well as immediate neighbors in the interaction network and non-linearly transforms the messages to obtain useful information for prediction. To inject skip similarity into a GNN, we construct a modified version of the original network, called the skip graph. We then develop an iterative fusion scheme that optimizes a GNN using both the skip graph and the original graph. Experiments on four interaction networks, including drug-drug, drug-target, protein-protein, and gene-disease interactions, show that SkipGNN achieves superior and robust performance, outperforming existing methods by up to 28.8\% of area under the precision recall curve (PR-AUC). Furthermore, we show that unlike popular GNNs, SkipGNN learns biologically meaningful embeddings and performs especially well on noisy, incomplete interaction networks.

研究の動機と目的

• 既存のGNNが直接的なノード類似性に依存するという限界を解決し、生物学的に重要な2次的相互作用を捉える。
• 直接的に相互作用しないノード間の構造的および機能的類似性（スキップ類似性）を捉えることで、分子ネットワークにおけるリンク予測を改善する。
• 相互作用ネットワークが不完全またはノイズを含んでも高い性能を維持できる、頑健なGNNフレームワークを開発する。
• 発見されたノード埋め込みの生物学的妥当性を、既存の文献と照合して新しい予測を検証することで検証する。

提案手法

• 元の分子相互作用ネットワークから、直接的に接続されていないノード間の2次的（スキップ）類似性を符号化するスキップグラフを構築する。
• 元のグラフとスキップグラフの両方で反復的統合スキームを用いて同時に学習し、直接的および間接的経路を通じたメッセージパッシングを可能にする。
• 直接的な近隣ノードと2ホップ以内の近隣ノードからのメッセージを組み合わせるための学習可能な集約ゲート（和集合）を導入し、重み付き統合メカニズムを採用する。
• 元のグラフとスキップグラフの両方でグラフ畳み込みネットワーク（GCNs）を適用してノード埋め込みを生成し、最終的な予測層を追加する。
• リンク予測のためのバイナリクロスエントロピー損失を用いて、モデルをエンドツーエンドで最適化する。
• アブレーションスタディを実施し、統合スキーム、スキップグラフ、集約ゲート、埋め込み統合手法の各要素の必要性を検証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 直接的に相互作用しないノード間の機能的または構造的類似性（スキップ類似性）を統合することで、直接類似性を超えて分子相互作用予測が向上するか？
• RQ2 データ不足やノイズが存在する状況でも、SkipGNN は最先端のGNNと比較してどのように性能を発揮するか？
• RQ3 SkipGNN は、文献に裏付けられた新しい相互作用の発見を支援する生物学的に意味のあるノード表現を学習するか？
• RQ4 SkipGNNアーキテクチャのどのコンポonentが性能に最も重要であり、不完全なネットワークにおける頑健性にどのように寄与するか？

主な発見

• SkipGNN は、薬物-薬物、薬物-標的、タンパク質-タンパク質、遺伝子-疾患の4つの相互作用ネットワークにおいて、複数の最先端ベースライン（GCN、GIN、GraphSAGE、ノード埋め込み手法）を上回る性能を発揮した。
• 薬物-薬物相互作用（DDI）ネットワークでは、AUCが 0.913±0.009、AUPRCが 0.898±0.010 を達成し、次に優れたベースラインを顕著に上回った。
• 相互作用の80％が削除された状況でも、SkipGNN は頑健な性能を維持し、AUCの低下はわずかであった。これに対して、ベースラインは急激に性能を落とした。
• アブレーションスタディの結果、スキップグラフと反復的統合スキームが極めて重要であることが確認され、-skipGraph（GCNオンリー）の性能は完全なSkipGNNに比べて顕著に劣った。
• 統合メカニズムにおける和集合ゲートが最も優れた性能を示し、ハダマール積や重み付きL1の代替手法を上回った。
• 上位10件の予測された新しい薬物-薬物相互作用のうち6件が文献による証明を備えており、特にワルファリン–クロアズピンおよびワルファリン–イヴァカフトールの相互作用は、血浆タンパク質への競合的結合によって既知の相互作用である。