[論文レビュー] SL$^2$MF: Predicting Synthetic Lethality in Human Cancers via Logistic Matrix Factorization

Yong Liu, Min Wu+3 more|arXiv (Cornell University)|Oct 20, 2018

Bioinformatics and Genomic Networks被引用数 10

ひとこと要約

本論文では、観察されたSLデータから潜在的遺伝子表現を学習し、重要度重み付けを適用して既知のSLペアを統合し、PPIネットワークおよび遺伝子オントロジーからの生物学的知識を統合することで、ヒトのがんにおける合成致死性を予測するためのロジスティック行列分解手法SL$^2$MFを提案する。2つの検証シナリオにおいてAUCスコア0.7330および0.6701を達成し、新しいがん治療標的の同定における補完的ツールとして優れた性能を示している。

ABSTRACT

Synthetic lethality (SL) is a promising concept for novel discovery of anti-cancer drug targets. However, wet-lab experiments for detecting SLs are faced with various challenges, such as high cost, low consistency across platforms or cell lines. Therefore, computational prediction methods are needed to address these issues. This paper proposes a novel SL prediction method, named SL2MF, which employs logistic matrix factorization to learn latent representations of genes from the observed SL data. The probability that two genes are likely to form SL is modeled by the linear combination of gene latent vectors. As known SL pairs are more trustworthy than unknown pairs, we design importance weighting schemes to assign higher importance weights for known SL pairs and lower importance weights for unknown pairs in SL2MF. Moreover, we also incorporate biological knowledge about genes from protein-protein interaction (PPI) data and Gene Ontology (GO). In particular, we calculate the similarity between genes based on their GO annotations and topological properties in the PPI network. Extensive experiments on the SL interaction data from SynLethDB database have been conducted to demonstrate the effectiveness of SL2MF.

研究の動機と目的

• ヒトのがんにおける合成致死（SL）相互作用の湿潤ラボスクリーニングの高コストおよび一貫性の欠如に対処すること。
• 既存の信頼できるヒトSLデータの不足を補うために、既知のSLペアをより効果的に活用する計算手法を開発すること。
• タンパク質間相互作用（PPI）ネットワークおよび遺伝子オントロジー（GO）アノテーションからの生物学的知識を統合することで、予測精度を向上させること。
• ヒトのがんゲノム研究における将来のSL予測手法の強固なデータ駆動型ベースラインを提供すること。

提案手法

• SL$^2$MFは、学習された遺伝子固有の潜在ベクトルの線形結合として、遺伝子ペア間の合成致死性の確率をモデル化するためのロジスティック行列分解を採用する。
• 訓練中に既知のSLペアを優先するために重要度重み付けを適用し、信頼性の高い相互作用には高い重み、未知のペアには低い重みを割り当てる。
• 遺伝子類似度は、GOの意味的類似度およびPPIネットワークのトポロジカル特徴の両方を用いて計算し、潜在ベクトルの学習を豊かにする。
• モデルはSynLethDBからのSLデータで訓練され、2つの評価シナリオを設定する：1つはDAISYが予測したペアを訓練から除外し、一般化性能を評価するもの。
• 最終的な予測は推定された相互作用確率の順にランク付けされ、AUCおよびAUPR指標を用いて性能が評価される。
• 効果性を検証するため、同一の設定下で最先端のSL予測手法DAISYと比較される。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 不完全でノイズの多いヒトのがん由来のSLデータを用いて、ロジスティック行列分解が合成致死性確率を効果的にモデル化できるか？
• RQ2 均一な重み付けと比較して、既知のSLペアへの重要度重み付けは予測性能をどのように向上させるか？
• RQ3 PPIネットワークのトポロジーおよびGOアノテーションを統合することで、SL予測の正確性はどの程度向上するか？
• RQ4 DAISYなどの既存手法と比較して、SL$^2$MFの予測性能および上位予測の重複度はいかがなっているか？
• RQ5 SL$^2$MFは、ヒトのがんゲノム研究における将来のSL予測手法の信頼できるベースラインとして機能できるか？

主な発見

• シナリオ1ではDAISYが予測したSLペアを訓練から除外したが、SL$^2$MFはAUC 0.7330を達成し、優れた一般化能力を示した。
• シナリオ2ではDAISYが予測したペアを訓練データに含めたが、AUCは0.6701に低下した。これはデータ多様性の低下および過学習の可能性によるものと推察される。
• 両シナリオのAUPRスコアは0.005未満であり、上位にランクされた多くの予測が偽陽性であったが、依然として一部の真のSLペアを捉えていた。
• シナリオ1では上位5,740個の予測SLペアのうち14個がSynLethDBデータベースで確認されたが、DAISYは重複なしであり、SL$^2$MFの優れた再現性（再現率）を示している。
• シナリオ2では、SL$^2$MFの上位予測のうち27個がSynLethDBおよびテキストマイニングで裏付けられたのに対し、DAISYはたった3個にとどまり、SL$^2$MFのより優れた予測信頼性を示している。
• SL$^2$MFとDAISYの予測の重複は最小限にとどまり、シナリオ1では5個、シナリオ2では3個の共通ペアにとどまり、予測メカニズムが異なり、補完的であることが示された。