[論文レビュー] Smile-GANs: Semi-supervised clustering via GANs for dissecting brain disease heterogeneity from medical images

Zhijian Yang, Junhao Wen+1 more|arXiv (Cornell University)|Jun 27, 2020

Machine Learning in Healthcare参考文献 18被引用数 11

ひとこと要約

Smile-GANs は、健常コントロールから患者の脳MRIスキャンへの複数の異なる病理的変換をモデル化する生成的対抗ネットワーク（GANs）を用いた画期的な半教師ありクラスタリング手法であり、解釈可能な疾患亜型の同定を可能にする。本手法は、神経解剖学的パターンが明確に異なる4つの頑健なアルツハイマー病亜型を同定し、2つの縦断的進行経路（1→2→4 および 1→3→4）を明らかにした。

ABSTRACT

Machine learning methods applied to complex biomedical data has enabled the construction of disease signatures of diagnostic/prognostic value. However, less attention has been given to understanding disease heterogeneity. Semi-supervised clustering methods can address this problem by estimating multiple transformations from a (e.g. healthy) control (CN) group to a patient (PT) group, seeking to capture the heterogeneity of underlying pathlogic processes. Herein, we propose a novel method, Smile-GANs (SeMi-supervIsed cLustEring via GANs), for semi-supervised clustering, and apply it to brain MRI scans. Smile-GANs first learns multiple distinct mappings by generating PT from CN, with each mapping characterizing one relatively distinct pathological pattern. Moreover, a clustering model is trained interactively with mapping functions to assign PT into corresponding subtype memberships. Using relaxed assumptions on PT/CN data distribution and imposing mapping non-linearity, Smile-GANs captures heterogeneous differences in distribution between the CN and PT domains. We first validate Smile-GANs using simulated data, subsequently on real data, by demonstrating its potential in characterizing heterogeneity in Alzheimer's Disease (AD) and its prodromal phases. The model was first trained using baseline MRIs from the ADNI2 database and then applied to longitudinal data from ADNI1 and BLSA. Four robust subtypes with distinct neuroanatomical patterns were discovered: 1) normal brain, 2) diffuse atrophy atypical of AD, 3) focal medial temporal lobe atrophy, 4) typical-AD. Further longitudinal analyses discover two distinct progressive pathways from prodromal to full AD: i) subtypes 1 - 2 - 4, and ii) subtypes 1 - 3 - 4. Although demonstrated on an important biomedical problem, Smile-GANs is general and can find application in many biomedical and other domains.

研究の動機と目的

• 神経画像診断における脳疾患の異質性に取り組むため、均一なグループ比較を越えることを目的とする。
• 認知機能が正常（CN）な領域から患者（PT）領域への複数の異なる病理的変換をモデル化する手法を開発することを目的とする。
• GAN を用いたマッピングとインタラクティブトレーニングを活用し、生物学的に意味のある亜型に患者を解釈可能かつ正確にクラスタリングすることを目的とする。
• 本手法の妥当性と臨床的意義を検証するため、模擬データおよび実世界の ADNI および BLSA の縦断的データセットを用いた検証を目的とする。

提案手法

• 非ペairedデータを用いたサイクル-GAN を模倣したアーキテクチャにより、CN から PT 領域への複数の異なる非線形マッピング関数 $ f_i $ を学習する。
• マッピング関数とクラスタリングモデルが共に進化するインタラクティブトレーニングフレームワークを採用し、PT を亜型に割り当てる。
• 低次元表現における潜在空間モニタリング機構を用いて、安定したトレーニングとモデル性能を確保する。
• 実際の PT と生成された偽の PT データ間のサイクル整合性と分布整合性を課し、解剖学的に妥当な変換を維持する。
• 生成された PT 画像を再び亜型識別にマップするためのクラスタリングヘッド（ソフトマックス出力）を適用し、未観測データに対する推論を可能にする。
• 緩い分布仮定と非線形変換を用いることで、強い線形制約なしに異質な疾患パターンを捉える。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 Smile-GANs は、亜型の事前知識なしに、脳MRIデータに複数の異なる病理的パターンを正確に同定できるか？
• RQ2 本手法は、半教師ありクラスタリングを用いて臨床的に意味のあるアルツハイマー病の亜型およびその前駆症状を同定できるか？
• RQ3 同定された亜型は、実際の縦断的MRIデータにおいて明確に異なる進行経路を示すか？
• RQ4 モデルのクラスタリングおよびマッピング関数は、高い正確性と解釈可能性を伴って未観測の患者データに一般化できるか？
• RQ5 同定された亜型は、アミロイドβ（Abeta）、T-tau、および白質病変などの臨床バイオマーカーにおいてどのように相違するか？

主な発見

• Smile-GANs は、AD および MCI 患者において4つの頑健な亜型を明確に同定した：正常脳、アルツハイマー病とは異なる広範な萎縮、焦点性海馬内側側頭葉萎縮、および典型的なアルツハイマー病。
• 亜型1（正常脳）は主に MCI で構成されており、亜型4（典型的なAD）には 52% のAD患者が含まれており、アミロイドβ、T-tau、および白質病変負荷において明確に異なる臨床的プロファイルを示した。
• 縦断的解析により、2つの異なる進行経路（1→2→4 および 1→3→4）が明らかになった。ベースラインで亜型1に属する被験者の83.7%がフォローアップ時にも亜型1に留まった。
• 亜型2および3に属する被験者では、時間の経過とともに亜型4への移行確率が上昇しており、進行性神経変性を示唆した。
• 模擬データにおいて、本モデルは高いクラスタリング正確性を示し、既知の亜型とそれに対応する萎縮パターンを正しく同定した。
• 低次元表現における効果的なモニタリング基準を用いることで、安定した性能を達成し、信頼性の高いモデル保存と推論を確保した。