[論文レビュー] Spatial control of irreversible protein aggregation

Christoph A. Weber, Thomas C. T. Michaels+1 more|arXiv (Cornell University)|Sep 10, 2018

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ひとこと要約

本論文は、不可逆的タンパク質凝集の運動論的理論と液体-液体相分離の理論を組み合わせた理論的モデルを提案し、ドロップレット様細胞小器官が細胞毒性タンパク質凝集体をどのように濃縮するかを説明する。弱い相互作用であっても、単量体のフラックスが相平衡を維持する正のフィードバックループによって、凝集体は小器官内に強く濃縮される。濃縮度は反応次数と小器官の体積に比例し、不可逆反応の空間的制御における一般原理を示唆する。

ABSTRACT

Liquid cellular compartments spatially segregate from the cytoplasm and can regulate aberrant protein aggregation, a process linked to several medical conditions, including Alzheimer's and Parkinson's diseases. Yet the mechanisms by which these droplet-like compartments affect protein aggregation remain unknown. Here, we combine kinetic theory of protein aggregation and liquid-liquid phase separation to study the spatial control of irreversible protein aggregation in the presence of liquid compartments. We find that, even for weak interactions between the compartment constituents and the aggregating monomers, aggregates are strongly enriched inside the liquid compartment relative to the surrounding cytoplasm. We show that this enrichment is caused by a positive feedback mechanism of aggregate nucleation and growth which is mediated by a flux maintaining the phase equilibrium between the compartment and the cytoplasm. Our model predicts that the compartment volume that maximizes aggregate enrichment in the compartment is determined by the reaction orders of aggregate nucleation. The underlying mechanism of aggregate enrichment could be used to confine cytotoxic protein aggregates inside droplet-like compartments suggesting potential new avenues against aberrant protein aggregation. Our findings could also represent a common mechanism for the spatial control of irreversible chemical reactions in general.

研究の動機と目的

• 液体-液体相分離小器官が不可逆タンパク質凝集をどのように空間的に制御するかを理解すること。
• 小器官成分と凝集性単量体との弱い相互作用が、小器官内での凝集体の顕著な濃縮を引き起こすかどうかを特定すること。
• 凝集体濃縮を支配する物理的パラメータ（特に核形成と成長の反応次数および小器官体積）を同定すること。
• このメカニズムが細胞毒性凝集体を封印し、疾患関連病理を軽減するために利用可能かどうかを検討すること。

提案手法

• モデルは、不可逆タンパク質凝集の運動論的理論と液体-液体相分離の熱力学を結合する。
• 2 compartmentフレームワークを用いる：ドロップレット様小器官（I）と周囲の細胞質（II）で、単量体フラックスが相平衡を維持する。
• 単量体および凝集体濃度の時間的変化を記述する連立微分方程式を用い、核形成と成長は質量作用則に従う。
• 漸近的およびスケーリング近似を用いて、単量体および凝集体の時間的経過について解析的解を導出する。
• 反応次数（n₁, n₂）と分配係数（Γ）を組み込み、凝集動態および小器官サイズ依存性を定量的に評価する。
• ステディステートでの凝集体数濃度および小器官と細胞質間の濃縮比を予測するスケーリング関係を導出する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 小器官成分と凝集性単量体との弱い相互作用が、ドロップレット様小器官内での凝集体濃縮を顕著に引き起こすか？
• RQ2 単量体フラックスと相平衡が、正のフィードバック機構を通じて凝集体濃縮を駆動する役割を果たすか？
• RQ3 核形成と成長の反応次数が、凝集体濃縮を最大化する最適な小器官体積にどのように影響するか？
• RQ4 凝集体が小器官内と細胞質内で相対的にどれほど濃縮されるかを決定する要因は何か？
• RQ5 このメカニズムが、細胞内での不可逆化学反応の空間的制御の一般原理として機能できるか？

主な発見

• 小器官内（I）の凝集体数濃度は、$ c_{\rm a}^{\text{I}}(\text{∞}) \propto c_{\rm a}^{0} (\xi\Gamma)^{(n_2+1)/2} $ とスケーリングする。ここで $ \xi $ は小器官体積を反映し、$ \Gamma $ は分配係数である。
• 細胞質内（II）のステディステートでの凝集体濃度は、$ c_{\rm a}^{\text{II}}(\text{∞}) \propto c_{\rm a}^{0} w \xi^{n_1 - (n_2+1)/2} \Gamma^{-(n_2+1)/2} $ とスケーリングする。ここで $ w $ は全単量体濃度および速度定数に依存する。
• 小器官と細胞質間の凝集体濃度比は、$ \frac{c_{\rm a}^{\text{I}}(\infty)}{c_{\rm a}^{\text{II}}(\infty)} \propto \xi^{n_2+1-n_1} \Gamma^{n_2+1} $ とスケーリングし、反応次数および分配係数に強く依存する。
• 最大の凝集体濃縮は、核形成反応次数 $ n_2 $ に依存する最適な小器官体積で達成され、単純なサイズや親和性ではなく、これに依存する。
• このメカニズムは正のフィードバックループに依存する：単量体が小器官内へのフラックスが核形成を促進し、これにより細胞質内単量体がさらに枯渇し、フラックスが持続される。
• モデルは、弱い相互作用であっても強力な凝集体濃縮を予測しており、細胞毒性凝集体を封印する強固な生物学的メカニズムである可能性を示唆する。