[論文レビュー] Spatial Stochastic Modeling with MCell and CellBlender

Sanjana Gupta, Jacob Czech+5 more|arXiv (Cornell University)|Oct 1, 2018

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 29被引用数 6

ひとこと要約

本論文は、MCellおよびCellBlenderを用いた空間的確率的モデリングの包括的なチュートリアルを提示し、3次元幾何構造内での粒子ベースのシミュレーションが、拡散制限反応、膜の組織化、フィードバック駆動型クラスタリングをどのように捉えるかを示している。主な貢献は、受容体の活性化ダイナミクスが密度に応じてグローバルクラスタリングから孤立したクラスターや消滅に変化することを示したことであり、これは空間的に明示的な確率的モデリングによってのみ解明可能な行動である。

ABSTRACT

This chapter provides a brief introduction to the theory and practice of spatial stochastic simulations. It begins with an overview of different methods available for biochemical simulations highlighting their strengths and limitations. Spatial stochastic modeling approaches are indicated when diffusion is relatively slow and spatial inhomogeneities involve relatively small numbers of particles. The popular software package MCell allows particle-based stochastic simulations of biochemical systems in complex three dimensional (3D) geometries, which are important for many cell biology applications. Here, we provide an overview of the simulation algorithms used by MCell and the underlying theory. We then give a tutorial on building and simulating MCell models using the CellBlender graphical user interface, that is built as a plug-in to Blender, a widely-used and freely available software platform for 3D modeling. The tutorial starts with simple models that demonstrate basic MCell functionality and then advances to a number of more complex examples that demonstrate a range of features and provide examples of important biophysical effects that require spatially-resolved stochastic dynamics to capture.

研究の動機と目的

• 研究者がMCellおよびCellBlenderを用いて、空間的に解像度の高い確率的生化学的モデルを構築し、シミュレーションするための実用的ガイドを提供すること。
• 空間的不均一性と分子数が少ない状況において、均一混合モデルの限界を示すこと。
• 空間的確率的モデリングが、クラスタリング、シグナル伝播、密度依存スイッチングといった生物学的に有意義な現象をどのように明らかにするかを説明すること。
• 受容体の活性化、リピッドラフトの形成、フィードバックループといった複雑な細胞内プロセスを、現実的な3次元幾何構造内でシミュレーションできるようにすること。
• アクセスしやすいGUIベースのツールを通じて、システム生物学および計算生物学における高解像度モデリングの採用を支援すること。

提案手法

• MCell、すなわち粒子ベースの確率的シミュレーションエンジンを用い、定義された拡散係数と反応速度を持つ3次元幾何構造内で個々の分子の拡散と反応をモデル化する。
• CellBlender、すなわちBlenderベースのグラフィカルユーザーインターフェースを用い、コーディングを必要とせずに視覚的ワークフローでモデルを構築する。
• 空間的解像度が必要かどうかを判断するため、Kuramoto長さ基準（$l_k = \sqrt{D\tau}$）を適用し、均一混合状態と空間的解像度を持つ状態を区別する。
• 特定の速度定数を用いた反応機構を実装：活性化には$10^{-5}\ \text{s}^{-1}$、二分子反応活性化には$40\ \mu\text{m}^2\ \text{s}^{-1}$、不活性化には$40\ \text{s}^{-1}$。
• 時間刻み$10^{-5}\ \text{s}$での離散的分子追跡を実施し、最大$10,000$イテレーションのシミュレーションにより、確率的ダイナミクスと空間的パターンを捉える。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 分子密度が空間的に解像度のある確率的モデルにおける受容体クラスタの出現にどのように影響するか？
• RQ2 拡散と反応動力学を明示的にモデル化した場合、受容体の活性化にどのような異なるダイナミカルレジームが存在するか？
• RQ3 空間的確率的モデリングは、決定論的モデルや均一混合モデルが見逃すシグナル伝播メカニズムを明らかにできるか？
• RQ4 拡散制限と正のフィードバックが、安定したシグナル伝達プラットフォームの形成にどのように寄与するか？
• RQ5 初期条件と局所的クラスタリングは、低密度環境における長期的システム行動にどの程度影響を及ぼすか？

主な発見

• 高密度（$1\ \mu\text{m}^2$）では、迅速な拡散制限反応と初期クラスタの合体により、活性化受容体（$R^a$）がグローバルクラスタを形成する。
• 中程度密度（$16\ \mu\text{m}^2$）では、初期の活性化受容体の周囲に明確で合体しないクラスタが形成され、局所的シグナル伝達ドメインを示している。
• 低密度（$1600\ \mu\text{m}^2$）では、受容体の活性化が伝播せず、$R^a$分子が十分な局所的活性化が得られず、非活性化状態の$R$に戻るため、活性状態が消滅する。
• 受容体密度に応じて、グローバルクラスタリング、局所的クラスタリング、消滅の3つの明確な行動が観察され、これは非空間的モデルでは見えない現象である。
• シミュレーション結果は、空間的確率的モデリングが膜関連シグナル伝達における、シグナル増幅、パターン形成、バイスティビティといった発現現象を捉えるために不可欠であることを確認している。