[論文レビュー] Stability and noise in biochemical switches

William Bialek|arXiv (Cornell University)|May 15, 2000

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 21被引用数 42

ひとこと要約

この論文は、確率的反応ネットワークにおけるノイズを分析することで、遺伝子調節や記憶に不可欠な生化学的スイッチが、100分子未塔でさえも数年間の長期安定性を達成できることを示している。ランジュバン方程式およびマスター方程式を用いて、ミリ秒スケールのスイッチング時間と高い安定性を示す最小限の分子系から、ミリ秒スイッチング時間と高い安定性を示す最小限の分子系が生じることを示し、単一分子解像度で観測可能な検証可能な in vitro 実験を可能にしている。

ABSTRACT

Many processes in biology, from the regulation of gene expression in bacteria to memory in the brain, involve switches constructed from networks of biochemical reactions. Crucial molecules are present in small numbers, raising questions about noise and stability. Analysis of noise in simple reaction schemes indicates that switches stable for years and switchable in milliseconds can be built from fewer than one hundred molecules. Prospects for direct tests of this prediction, as well as implications, are discussed.

研究の動機と目的

• 少数の分子から構成される生化学的スイッチにおける安定性とノイズの根本的限界を理解すること。
• 低分子数でも高安定性かつ高速スイッチングが可能かどうかを特定すること。
• 特定の動力学的詳細に依存しないスイッチ設計の一般原則を同定すること。
• 単一分子レベルでの自発的スイッチングを観測可能な実験的に検証可能なシステムを提案すること。

提案手法

• スローな種の濃度 n を変数とする確率的力学的方程式を用いてスイッチをモデル化し、合成 f(n) と分解 g(n) に従う。
• 分子数の確率分布 P(n,t) を時間とともに記述するため、マスター方程式を適用する。
• ドリフト項と拡散項を持つ拡散型方程式として P(n,t) を導出するため、フォッカー・プランク近似を用いる。
• ノイズ項 ξ(t) を持つランジュバン方程式を n(t) に対して定式化し、その平均がゼロで、相関関係 ⟨ξ(t)ξ(t′)⟩ = [f(n) + g(n)]δ(t−t′) を満たすようにする。
• 有効温度が位置に依存する1次元のポテンシャル井戸としてシステムを解析する。
• これらの手法を用いて、キナーゼスイッチや in vitro での遺伝子スイッチなど、最小限のシステムにおける安定性とスイッチング時間の予測を行う。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 生化学的スイッチは、数十個の分子でのみ、数年間の安定性を達成できるか？
• RQ2 低分子数系において、スイッチング速度と安定性の根本的トレードオフは何か？
• RQ3 細胞小器官内の小さな空間で、内在的ノイズは生化学的スイッチの信頼性にどのように影響するか？
• RQ4 約10〜100個の分子を有する最小限の in vitro システムは、観測可能な自発的スイッチングを示せるか？
• RQ5 単一分子スイッチング事象を直接観測可能な実験的構成は何か？

主な発見

• 100分子未満のスイッチでさえ、内在的ノイズが存在する中で、生物の寿命と同等の時間スケールでの安定性を達成できる。
• 空間的な有効温度の変化を適切に考慮すれば、ランジュバン方程式とマスター方程式の両アプローチが、スイッチダイナミクスを同等に記述できる。
• 数10個の分子で構成されるシステムにおいて、ミリ秒スイッチング時間と年単位の安定性を示す安定スイッチングは理論的に可能である。
• 100 nm から 10 μm の線形寸法を有する系では、分子数が十分に少ないのでノイズ効果が顕在し、自発的スイッチングが観測可能になる。
• キナーゼを基盤とするスイッチやカルシウム感受性 cGMP 合成を有する合成バイオームでは、単一分子スイッチングの観測に適したテストベッドとして機能する。
• 蛍光基質やカルシウムインジケーターを用いた光学的読み取りにより、ナノスケールのコンpartmentsにおけるスイッチ状態のリアルタイムモニタリングが可能になる。