[論文レビュー] Statistical approaches using longitudinal biomarkers for disease early detection: A comparison of methodologies

Yongli Han, Paul S. Albert+4 more|arXiv (Cornell University)|Aug 21, 2019

Ovarian cancer diagnosis and treatment参考文献 25被引用数 6

ひとこと要約

本研究では、縦断的CA-125バイオマーカー解析を用いた早期卵巣がんの予測において、パターン混合モデル（PMM）、共有ランダム効果モデル（SREM）、および卵巣がんのリスク予測アルゴリズム（ROCA）という3つの統計的手法を比較した。PMMは、潜在的スイッチング点に依存しない柔軟なバイオマーカー推移のモデリングにより、特にPLCO試験の実データおよびシミュレーション研究において、年間スクリーニング下での予測精度がROCAおよびSREMを顕著に上回った。

ABSTRACT

Early detection of clinical outcomes such as cancer may be predicted based on longitudinal biomarker measurements. Tracking longitudinal biomarkers as a way to identify early disease onset may help to reduce mortality from diseases like ovarian cancer that are more treatable if detected early. Two general frameworks for disease risk prediction, the shared random effects model (SREM) and the pattern mixture model (PMM) could be used to assess longitudinal biomarkers on disease early detection. In this paper, we studied the predictive performances of SREM and PMM on disease early detection through an application to ovarian cancer, where early detection using the risk of ovarian cancer algorithm (ROCA) has been evaluated. Comparisons of the above three methods were performed via the analyses of the ovarian cancer data from the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial and extensive simulation studies. The time-dependent receiving operating characteristic (ROC) curve and its area (AUC) were used to evaluate the prediction accuracy. The out-of-sample predictive performance was calculated using leave-one-out cross-validation (LOOCV), aiming to minimize the problem of model over-fitting. A careful analysis of the use of the biomarker cancer antigen 125 for ovarian cancer early detection showed improved performance of PMM as compared with SREM and ROCA. More generally, simulation studies showed that PMM outperforms ROCA unless biomarkers are taken at very frequent screening settings.

研究の動機と目的

• 縦断的バイオマーカー解析を用いた早期卵巣がんの予測性能を、PMM、SREM、ROCAの各手法で評価・比較すること。
• 縦断的バイオマーカー推移の異なるモデリング戦略が、早期疾患検出における予測精度に与える影響を調査すること。
• スクリーニング頻度およびモデルの複雑さが予測性能に与える影響、特に年間スクリーニング設定下での影響を評価すること。
• ROCAにベースライン年齢およびスクリーニング時刻効果を組み込み、そのモデル適合および予測性能への影響を評価すること。
• PMMおよびSREMが、ROCAのような単一バイオマーカー型モデルにとどまらず、多バイオマーカー早期検出フレームワークとして一般化可能である可能性を検討すること。

提案手法

• 自然スplineを用いて非線形トレンドを捉えることで、がん状態（症例対照）に条件づけたCA-125推移をモデリングするため、パターン混合モデル（PMM）を適用した。
• 共有ランダム効果構造を通じて縦断的バイオマーカー推移と二値のがん発症を同時にモデリングするため、共有ランダム効果モデル（SREM）を用いた。
• 症例および対照モデルの両方において、ベースライン年齢およびスクリーニング時刻を共変量として組み込むことで、ROCAを拡張した。
• 予測精度を評価するため、時間依存型受信者操作特性（ROC）曲線およびその時間別AUC（曲線下面積）を用いた。
• 外れサンプルの予測性能を評価し、過剰適合を軽減するため、1人を除いた交差検証（LOOCV）を採用した。
• スクリーニング頻度を変化させた（例：四半期ごと、年1回）さまざまな条件下で、広範なシミュレーション研究を実施し、手法のロバストネスおよび性能を比較した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 縦断的CA-125データを用いた早期卵巣がん検出において、PMMの予測性能はSREMおよびROCAに比べてどのように異なるか？
• RQ2 ROCAモデルにベースライン年齢およびスクリーニング時刻を組み込むことで、その予測精度またはモデル適合性が向上するか？
• RQ3 スクリーニング頻度は、ROCA、PMM、SREMの早期がん予測性能にどのように影響を与えるか？
• RQ4 PMMおよびSREMは、ROCAのような単一バイオマーカー型モデルを超えて、多バイオマーカー設定に効果的に拡張可能か？
• RQ5 ROCAの潜在的スイッチング点構造がバイオマーカー推移の推定に困難をもたらす理由は何か？PMMおよびSREMはその問題をどのように克服するか？

主な発見

• 年間スクリーニング下において、PLCO試験の卵巣がんデータセットにおいて、PMMはROCAおよびSREMよりも顕著に高い時間依存型AUCを示し、優れた判別性能を示した。
• シミュレーション研究において、PMMはROCAを上回ったが、スクリーニング頻度が非常に高い（例：四半期ごと）場合には、ROCAの潜在的スイッチング点推定が改善され、その差が縮まった。
• ROCAにベースライン年齢およびスクリーニング時刻を追加することでモデル適合性は向上したが、予測精度の向上は顕著ではなく、追加的価値は限定的であった。
• SREMはPMMおよびROCAよりも劣った性能を示したが、これは症例および対照の推移を同時にモデリングする構造が、両者の推移が著しく異なる場合には不適切である可能性を示唆している。
• ROCAの潜在的スイッチング点構造は、データが希な場合に正確に推定しづらく、PMMの柔軟なスplineベースのモデリングはこの問題を回避でき、その優れた性能に寄与している。
• PMMおよびSREMは、CA-125に限定されない多バイオマーカー設定への拡張が可能であり、将来的な単一バイオマーカーにとどまらない早期検出モデルのスケーラブルなフレームワークを提供する。