[論文レビュー] Statistical inference in partially observed branching processes with application to cell lineage tracking of in vivo hematopoiesis

Jason Xu, Samson Koelle+5 more|arXiv (Cornell University)|Oct 24, 2016

Single-cell and spatial transcriptomics参考文献 39被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、in vivo造血における細胞系列追跡データに対して統計的推論を可能にするために、部分的に観測された連続時間多型分岐過程のモーメントに基づくM推定量を提案する。高次モーメントの閉形式表現を導出することで、複雑なモデルの効率的パラメータ推定が可能となり、運命決定確率や自己増殖率といったパラメータの推定が可能になる。これにより、モデル選択と交差検証が可能となり、ラッサマカクのバーコーディングデータへの応用では、従来のモデルよりも洗練された分化ダイナミクスの解明がなされた。

ABSTRACT

Single-cell lineage tracking strategies enabled by recent experimental technologies have produced significant insights into cell fate decisions, but lack the quantitative framework necessary for rigorous statistical analysis of mechanistic models describing cell division and differentiation. In this paper, we develop such a framework with corresponding moment-based parameter estimation techniques for continuous-time, multi-type branching processes. Such processes provide a probabilistic model of how cells divide and differentiate, and we apply our method to study hematopoiesis, the mechanism of blood cell production. We derive closed-form expressions for higher moments in a general class of such models. These analytical results allow us to efficiently estimate parameters of much richer statistical models of hematopoiesis than those used in previous statistical studies. After validating the methodology in simulation studies, we apply our estimator to hematopoietic lineage tracking data from rhesus macaques. Our analysis provides a more complete understanding of cell fate decisions during hematopoiesis in non-human primates, which may be more relevant to human biology and clinical strategies than previous findings from murine studies. For example, in addition to previously estimated hematopoietic stem cell self-renewal rate, we are able to estimate fate decision probabilities and to compare structurally distinct models of hematopoiesis using cross validation. These estimates of fate decision probabilities and our model selection results should help biologists compare competing hypotheses about how progenitor cells differentiate. The methodology is transferrable to a large class of stochastic compartmental models and multi-type branching models, commonly used in studies of cancer progression, epidemiology, and many other fields.

研究の動機と目的

• 細胞バーコーディングなどの実験系からの高分解能単細胞系列追跡データを解析するための厳密な統計的フレームワークの欠如に対処する。
• 部分的観測された確率過程におけるパラメータ推定の計算的非実行可能性を克服し、取り扱いやすく、モーメントに基づく推論手法を開発する。
• 造血における単純な二 compartment モデルを越えた、運命決定確率や自己増殖率といった複雑なパラメータの推定を可能にする。
• システム生物学、腫瘍学、疫学に応用可能な、多型分岐過程に一般化可能な統計的フレームワークを提供する。
• 交差検証とモーメントベース基準を用いて、構造的に異なる造血モデル間のモデル選択を促進する。

提案手法

• 連続時間多型分岐過程のための、一般化モーメント法（GMM）に裏打ちされた相関ベースM推定量を提案する。
• プロセスの高次モーメント（例：2次モーメントおよび3次モーメント）の閉形式解析的表現を導出することで、効率的な推定を可能にする。
• レントウイルスによるバーコーディングと高スループットシーケンシングによって得られた系列追跡細胞の時系列データを、モーメントベース推定の入力として使用する。
• 分岐過程の理論的モーメントに基づくモーメント条件を定式化し、推定方程式を解くことで遷移率および運命確率を推定する。
• モデルの複雑さと適合度のバランスをとるために、交差検証を用いて、相互に競合する造血モデルの比較と選択を実施する。
• さまざまなモデル不適合およびデータのスパarsity状態の下で、シミュレーションスタディを広範に行い、手法の妥当性を検証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 時系列系列データから部分的に観測された多型分岐過程の遷移率および運命決定確率を、モーメントベース推定で推定可能か？
• RQ2 異なる数の前駆細胞段階を有する造血の構造的モデル（例：中間前駆細胞の数が異なるモデル）は、観測された系列ダイナミクスを説明する能力においてどのように比較されるか？
• RQ3 提案手法は、非ヒト霊長類造血系において、自己増殖率および分化確率をどの程度正確に推定できるか？
• RQ4 実世界のバーコーディング実験におけるモデル不適合、欠損データ、実験ノイズに対して、推定量はどの程度頑健か？
• RQ5 本手法は、造血における階層的分化経路と代替的分化経路を区別するモデル選択を支援できるか？

主な発見

• 本手法は、in vivoラッサマカクの系列追跡データを用いて、造血の複雑な多段階分岐モデルにおける自己増殖率、運命決定確率、遷移率を効果的に推定した。
• 交差検証の結果、複数の中間前駆細胞タイプを有するモデルが、単純な二 compartment モデルよりもデータに適合しており、より複雑な分化構造の支持が得られた。
• 導出された閉形式モーメント表現により、ABC などの計算的に高コストなシミュレーションベース手法を必要とせず、効率的なパラメータ推定が可能となった。
• 高次モーメントの解析的扱いやすさのおかげで、従来は到達不可能とされていたパラメータ（例：系列特異的分化確率）の推定が可能になった。
• モデル選択の結果は、初期前駆細胞の多能性や線維芽細胞の線維芽細胞への可塑性といった、古典的階層的モデルに疑問を呈する新たな生物学的証拠と整合的であった。
• 部分的観測と測定誤差を伴う現実的な条件下で、シミュレーションスタディにより、本手法がデータのスパarsityおよび実験ノイズに対して頑健であることが示された。