[論文レビュー] Statistical Methods for cis-Mendelian Randomization with Two-sample Summary-level Data

Apostolos Gkatzionis, Stephen Burgess+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 11, 2021

Genetic Associations and Epidemiology被引用数 9

ひとこと要約

本稿は、2サンプルの要約統計データを用いたcis-Mendelian randomizationのための統計的手法を提案および評価し、1つの遺伝子領域からの相関する遺伝変異を特定・分析することに焦点を当てている。弱い器具条件下で、因子分析およびベイズ変数選択が単純なプルーニングを上回ることを示しており、薬物標的同定研究におけるより信頼性の高い因果推論を可能にする。

ABSTRACT

Mendelian randomization is the use of genetic variants to assess the existence of a causal relationship between a risk factor and an outcome of interest. Here, we focus on two-sample summary-data Mendelian randomization analyses with many correlated variants from a single gene region, and particularly on cis-Mendelian randomization studies which use protein expression as a risk factor. Such studies must rely on a small, curated set of variants from the studied region; using all variants in the region requires inverting an ill-conditioned genetic correlation matrix and results in numerically unstable causal effect estimates. We review methods for variable selection and estimation in cis-Mendelian randomization with summary-level data, ranging from stepwise pruning and conditional analysis to principal components analysis, factor analysis and Bayesian variable selection. In a simulation study, we show that the various methods have a comparable performance in analyses with large sample sizes and strong genetic instruments. However, when weak instrument bias is suspected, factor analysis and Bayesian variable selection produce more reliable inferences than simple pruning approaches, which are often used in practice. We conclude by examining two case studies, assessing the effects of LDL-cholesterol and serum testosterone on coronary heart disease risk using variants in the HMGCR and SHBG gene regions respectively.

研究の動機と目的

• 1つの遺伝子領域から得られる多数の相関する遺伝変異を用いるcis-Mendelian randomizationにおいて生じる課題に対処すること。
• 器具の強さや相関構造の違いに応じて、変数選択および推定手法の性能を比較すること。
• 遺伝的器具が高相関である場合の2サンプル要約統計データMRにおける因果効果推定の信頼性を評価すること。
• 特に薬物標的同定を目的とした応用研究において、cis-MRにおける手法選択に関する実務的ガイダンスを提供すること。

提案手法

• cis-MRにおける変異選択に、LDプルーニング、条件付き解析、主成分分析（PCA）、因子分析、およびベイズ確率的探索変数選択（JAM）を用いる。
• 因果効果推定に、逆分散加重法（IVW）、加重中央値法、モードベース法、および限界情報最尤法（LIML）推定器を適用する。
• 器具の強さや相関の違いを想定したシミュレーション研究を、HMGCRおよびSHBGの2つの遺伝的領域を用いて実施し、手法の性能を比較する。
• 弱い器具バイアスに特に注目し、複数の手法を用いた感度分析を実施して耐性を評価する。
• UKバイオバンクおよびCARDIoGRAMplusC4Dの実データを用いて、LDLコレステロールおよびテストステロンが虚血性心疾患に与える影響を検討する。
• 変数選択と器具推定を独立したサンプルに分けることで、ウィナーズ・カースおよび選択バイアスを軽減する手法を提唱する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 強い器具と弱い器具の下で、異なる変数選択手法（例：プルーニング対PCA対因子分析）は、cis-MRにおいてどのように性能を発揮するか？
• RQ2 器具が相関的で弱い状況下で、IVW、LIML、JAMなどの推定手法のうち、どの手法が最も信頼性の高い因果効果推定と信頼区間を提供するか？
• RQ3 変数選択手法の選択が、要約統計データを用いたcis-MRにおける因果推論の妥当性にどの程度影響を及えるか？
• RQ4 弱い器具が存在する状況下で、因子分析およびベイズ変数選択は、標準的なプルーニング手法に比べてバイアスを低減できるか？
• RQ5 実世界の薬物標的同定への応用において、手法選択の影響がcis-MRの結果の信頼性にどのように現れるか？

主な発見

• 弱い器具バイアスが存在する状況下で、因子分析およびベイズ変数選択（JAM）は単純なプルーニングよりも信頼性の高い推論をもたらした。
• 強い器具の下では、すべての手法（PCAを用いたIVWを含む）が同等に性能を発揮したが、弱い器具の下ではPCAベースのIVWに大きなバイアスが生じた。
• F-LIMLは正確な因果効果推定を提供したが、弱い器具の下では信頼区間のカバレッジが悪かった。
• CLR検定は弱い器具バイアスに最も影響を受けにくく、因果の帰無仮説に対して有効な推論を提供したが、点推定を出力しなかった。
• JAMはバイアスのある因果推定を示したが、F-LIMLに比べて不確実性の評価が優れており、耐性と精度のトレードオフが示された。
• 本研究では、F-LIML、CLR、JAMを含む複数の手法を感度分析として用いることを推奨し、cis-MR応用における信頼性を向上させることを提言した。