[論文レビュー] Statistical Problems in a Paper on Variation In Cancer Risk Among Tissues, and New Discoveries

Lee Altenberg|arXiv (Cornell University)|Jan 19, 2015

Colorectal Cancer Screening and Detection参考文献 12被引用数 4

ひとこと要約

本稿は、トマセッティとヴォジェルスタイン（2015年）の主張を批判するものであり、がんリスクの組織間差異が主にランダムな幹細胞分裂に起因するとする主張に対して、時間単位の変更に対して非単調的となる誤った「追加リスクスコア」（ERS）が使用されており、これが『R腫瘍』（予防不能）と『D腫瘍』（予防可能）に腫瘍を分類するのに無効であることを指摘する。さらに、がん発症率の対数と幹細胞分裂回数の対数との間の高い相関（r = 0.8）が、予防要因の大きな役割を除外するものではないこと、およびがん発症率が幹細胞分裂回数の平方根にほぼ比例して増加することを示し、元の式が発症率との相関を最大化するように設計されているため、その使用に生物学的妥当性があることを明らかにする。

ABSTRACT

Tomasetti and Vogelstein (2015) collected data on 31 different tissue types and found a correlation of 0.8 between the logarithms of the incidence of cancer (LCI), and the estimated number of stem cell divisions in those tissues (LSCD). Some of their conclusions however are statistically erroneous. Their excess risk score, "ERS" (log10 LCI x log10 LSCD), is non-monotonic under a change of time units for the rates, which renders meaningless the results derived from it, including a cluster of 22 "R-tumor" types for which they conclude, "primary prevention measures are not likely to be very effective". Further, r = 0.8 is consistent with the three orders of magnitude variation in other unmeasured factors, leaving room for the possibility of primary prevention if such factors can be intervened upon. Further exploration of the data reveals additional findings: (1) that LCI grows at approximately the square root of LSCD, which may provide a clue to the biology; (2) among different possible combinations of the primary data, the one maximizing the correlations with LCI is almost precisely the formula used by Tomasetti and Vogelstein to estimate LSCD, giving support to stem cell divisions as an independent factor in carcinogenesis, while not excluding other such factors.

研究の動機と目的

• トマセッティとヴォジェルスタイン（2015年）の組織間のがんリスク変動分析における統計的誤りを特定・是正すること。
• 幹細胞分裂とがん発症率の高相関が、一次予防の可能性が限定的であることを示すものではないという結論に疑問を呈すること。
• 特に幹細胞分裂回数とがん発症率との関数的関係を含む、データの代替生物学的解釈を検討すること。
• トマセッティとヴォジェルスタインが生涯の幹細胞分裂回数を推定するために使用した式の最適性を評価すること。

提案手法

• がん発症率の対数と幹細胞分裂回数の対数の積として定義される「追加リスクスコア」（ERS）の統計的性質を分析すること。
• 時間単位の変更に対するERSの不変性を検証し、非単調的挙動を示し、分類に不適切であることを実証すること。
• がん発症率との相関を最大化する一次データ（s と d）の組み合わせを特定するために記号的回帰分析を実施すること。
• 順位相関と線形回帰を用いて、がん発症率の対数と幹細胞分裂回数の対数との関係を評価すること。
• トマセッティとヴォジェルスタインが使用した式（LSCD = s(2 + d) - 2）の生物学的妥当性を、代替の組み合わせとの相関性能を比較して評価すること。
• 確率論的理論と認知フレーミング分析を用いて、高相関が効果的な介入を排除するものではないことを説明すること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ERS統計は時間単位の変更に対して不変であるか？ その非単調的挙動は、腫瘍の分類に使用する際の有効性を損なうか？
• RQ2 がん発症率の対数と幹細胞分裂回数の対数との間に r = 0.8 の高い相関があるとしても、これが一次予防が効果的でないことを示唆するのか？
• RQ3 がん発症率が幹細胞分裂回数に依存する関数的関係として最も適切なものは何か？
• RQ4 トマセッティとヴォジェルスタインが生涯の幹細胞分裂回数を推定するために使用した式（LSCD = s(2 + d) - 2）は、組織ごとのがん発症率との相関を最大にするか？
• RQ5 観察された相関と式の最適性は、他の要因とは独立して幹細胞分裂が発がんに因果的役割を果たしている証拠として解釈できるか？

主な発見

• ERS統計は時間単位の変更に対して非単調的であり、『R腫瘍』または『D腫瘍』に腫瘍を分類する目的には統計的に無効である。
• がん発症率の対数と幹細胞分裂回数の対数との間に r = 0.8 の相関があるとしても、未測定要因の変動が最大で3桁のスケールに及ぶ可能性があり、その要因を標的にすれば一次予防が依然として効果的である可能性がある。
• がん発症率は、幹細胞分裂回数の平方根にほぼ比例して増加する傾向にあり、非線形な生物学的関係を示唆している。
• 一次データ（s と d）のすべての組み合わせを検討した中で、トマセッティとヴォジェルスタインが使用した式（LSCD = s(2 + d) - 2）ががん発症率との相関を最も高めるため、生物学的関連性を支持する。
• がん発症率と推定された幹細胞分裂回数との間の高い順位相関に加え、式の最適性から、幹細胞分裂が発がんに実在かつ独立した要因であるという強い間接的証拠が得られた。
• 本研究は、高相関が将来的な介入の可能性を排除するものではなく、認知フレーミングバイアスによって統計的結果を解釈する際のバイアスが、予防が治療より本質的に有望でないと誤解を招くことがあると結論づける。