[論文レビュー] Statistical Properties of the Keyboard Design with Extension to Drug-Combination Trials

Haitao Pan, Ruitao Lin+1 more|arXiv (Cornell University)|Dec 18, 2017

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 21被引用数 6

ひとこと要約

本稿は、第1期投与量探索試験におけるキーボード設計の理論的統計的性質を確立し、最大耐容投与量（MTD）を特定する上で最適性、整合性、一貫性を示した。本設計は二重薬剤併用試験へ拡張され、その簡潔さと優れた運用特性を維持した。広範なシミュレーションと、実装を可能にするオープンソースのR Shinyウェブアプリケーションによる検証が行われた。

ABSTRACT

The keyboard design is a novel phase I dose-finding method that is simple and has good operating characteristics. This paper studies theoretical properties of the keyboard design, including the optimality of its decision rules, coherence in dose transition, and convergence to the target dose. Establishing these theoretical properties explains the mechanism of the design and provides assurance to practitioners regarding the behavior of the keyboard design. We further extend the keyboard design to dual-agent dose-finding trials, which inherit the same statistical properties and simplicity as the single-agent keyboard design. Extensive simulations are conducted to evaluate the performance of the proposed keyboard drug-combination design using a novel, random two-dimensional dose--toxicity scenario generating algorithm. The simulation results confirm the desirable and competitive operating characteristics of the keyboard design as established by the theoretical study. An R Shiny application is developed to facilitate implementing the keyboard combination design in practice.

研究の動機と目的

• 単一薬剤第1期投与量探索試験におけるキーボード設計の理論的統計的性質—最適性、整合性、一貫性—を調査すること。
• キーボード設計を二重薬剤併用試験に拡張し、その簡潔さと良好な運用特性を維持すること。
• 併用試験設計の評価に適した、新たなランダムな2次元投与量－有害性シナリオ生成アルゴリズムを開発すること。
• キーボード併用設計の実際の実装を容易にするためのアクセスしやすいR Shinyウェブアプリケーションを構築すること。
• 提案されたキーボード併用設計の性能を、POCRMなどの既存手法と比較し、MTD同定の正確性、過投与制御、治療効率の観点から評価すること。

提案手法

• 0-1損失関数下でのキーボード設計の理論的分析により、意思決定ルールの最適性を確立する。
• 長記憶整合性の定義と証明を行い、観察された有害性が標的に下回っている場合にのみ投与量を増加させることを保証する。
• 大標本条件下での投与量割り当てが標的投与量に漸近的に収束することの証明。
• 固定割り当てルールおよび確率的ルールを用いて、キーボード設計を2次元投与量の組み合わせに拡張する。
• 多様で現実的な有害性表面を模擬できる、新たなランダムな2次元投与量－有害性シナリオ生成アルゴリズムの開発。
• MTD同定率、過投与／低投与制御、整合性のないステップの発生率などの指標を用いて、キーボード併用設計とPOCRMを比較する広範なシミュレーション研究の実施。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 キーボード設計は0-1損失関数下で最適であるか。これにより、投与量割り当て意思決定における事後期待損失が最小化されるか？
• RQ2 キーボード設計は長記憶整合性を保持するか。観察された有害性が標的率を超えた場合でも、投与量の増加が発生しないか？
• RQ3 キーボード設計は大標本条件下で標的投与量に収束するか。これにより、投与量割り当ての一貫性が保証されるか？
• RQ4 拡張されたキーボード併用設計の性能は、POCRMなどの既存手法と比較して、MTDの同定や過投与の制御において優れているか？
• RQ5 ランダムで客観的なシナリオ生成アルゴリズムは、併用試験設計の評価に適した多様な2次元有害性表面を効果的に模擬できるか？

主な発見

• キーボード設計は0-1損失関数下で最適であり、投与量割り当て意思決定における事後期待損失を最小化する。
• 設計は長記憶整合性を示しており、投与量増加のうち2.14％が観察された有害性が標的率を超えた状況で発生しており、安全性の高い制御を示している。
• キーボード設計は漸近的の一貫性を示しており、大標本条件下で投与量割り当てが標的投与量に収束する。
• 5つのバージョンの中で、key1とkey2が最も高いMTD同定率（32.12％および30.72％）を示し、効率性と安全性のバランスが最良であった。
• キーボード併用設計はPOCRMを上回り、MTD同定の正確性と治療効率が高く、過投与率（1.74％ vs. 2.53％）と低投与率（1.85％ vs. 3.45％）が低かった。
• R Shinyウェブアプリケーションにより、リアルタイムかつ使いやすい形でキーボード併用設計の実装が可能であり、完全に公開されている（http://www.trialdesign.org）。