[論文レビュー] Stochastic Analysis of Chemical Reaction Networks Using Linear Noise Approximation

Luca Laurenti, Luca Cardelli+1 more|arXiv (Cornell University)|Jun 24, 2015

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 30被引用数 13

ひとこと要約

本稿では、化学反応ネットワーク（CRNs）のための線形ノイズ近似（LNA）に基づくモデルチェックアルゴリズムを提案し、分子数に依存しない多項式時間の効率的でスケーラブルなスティリスティック解析を可能にする。この手法は、低分子数の場合でも高い近似精度を示し、CMEの解法やシミュレーションに代わる高速な代替手段を提供するが、熱力学的極限に近づくと漸近的に正確になる。

ABSTRACT

Stochastic evolution of Chemical Reactions Networks (CRNs) over time is usually analysed through solving the Chemical Master Equation (CME) or performing extensive simulations. Analysing stochasticity is often needed, particularly when some molecules occur in low numbers. Unfortunately, both approaches become infeasible if the system is complex and/or it cannot be ensured that initial populations are small. We develop a probabilistic logic for CRNs that enables stochastic analysis of the evolution of populations of molecular species. We present an approximate model checking algorithm based on the Linear Noise Approximation (LNA) of the CME, whose computational complexity is independent of the population size of each species and polynomial in the number of different species. The algorithm requires the solution of first order polynomial differential equations. We prove that our approach is valid for any CRN close enough to the thermodynamical limit. However, we show on four case studies that it can still provide good approximation even for low molecule counts. Our approach enables rigorous analysis of CRNs that are not analyzable by solving the CME, but are far from the deterministic limit. Moreover, it can be used for a fast approximate stochastic characterization of a CRN.

研究の動機と目的

• 化学マスター方程式（CME）を用いたCRNsの正確なスティリスティック解析における状態空間の爆発問題に対処すること。
• 高い分子数を有する、あるいは無限状態空間を有するCRNsの確率的モデルチェックを可能にすること。
• 計算コストが高くならないように、かつ小規模な集団でも正確な方法を提供し、高価なシミュレーションやCMEの解法に依存しない方法を開発すること。
• 定量的検証のための均一化法や統計的モデルチェックの代替手段としてスケーラブルな手法を提供すること。
• 全状態空間探索が不可能なCRNsに対しても、形式的検証を拡張すること。

提案手法

• 本稿では、CRNsにおける種の集団の確率、期待値、分散を含む性質を記述するための確率論的論理であるStochastic Evolution Logic（SEL）を導入する。
• 連続時間マコロフ連鎖（CTMC）のモーメントを近似するために、CMEの線形ノイズ近似（LNA）を採用する。
• LNAはCMEを1階微分方程式の多項式系に変換し、標準的なODEソルバを用いて効率的に解けるようにする。
• モデルチェックはLNA方程式を解くことで実行され、計算複雑度は種の数に対して多項式的であり、初期集団サイズとは無関係である。
• 系が熱力学的極限に近づくと、この手法は漸近的に正確になる。誤差は集団サイズが増加するにつれて減少する。
• 本手法はMATLABおよびJavaで実装され、4つの事例研究において均一化法および統計的モデルチェックと照合されて検証された。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 LNAは、大規模または無限状態空間を有するCRNsの解析において、正確なCME解法やスティリスティックシミュレーションの代替手段としてスケーラブルに機能するか？
• RQ2 低分子数、熱力学的極限から遠い状態におけるLNAベースのモデルチェックの精度はどの程度か？
• RQ3 期待値および分散を含む複雑な時系列的性質を効率的に検証できるか？
• RQ4 LNAベースの解析における計算効率と近似精度のトレードオフは何か？
• RQ5 LNAベースの手法は、無限大の集団成長を示すCRNsに起因する無限状態CTMCを扱えるか？

主な発見

• LNAベースのモデルチェックアルゴリズムは、種の数に対して多項式時間の計算複雑度を達成し、初期集団サイズとは無関係である。これは正確な手法に比べて顕著に優れている。
• 遺伝子発現モデルでは、LNAベースのチェックが50,000回のシミュレーション（0.56秒対483秒）よりも140倍速く、mRNAの期待値にほとんど誤差がなかった。
• FGFシグナル伝達経路の事例では、本手法は3000秒以内にSrc:FRS2複合体の期待数が40を超えることを正しく特定し、シミュレーション結果と一致した。
• GWネットワークでは、サイズ45,000の系に対して、28分で性質P>0.9[ #R - #P in [50, ∞) ]を検証し、スケーラビリティを示した。
• LNA手法は、低分子数でも統計的モデルチェックや均一化法と強い一致を示し、集団サイズが増加するにつれて誤差が減少した。
• 本手法は、全状態空間探索が不可能な無限状態CTMC（例：遺伝子発現モデル）に対しても有効である。